Cefalosporines van de 3de en 4de generatie vertegenwoordigen belangrijke antibiotica voor de behandeling van ernstige invasieve infecties in de humane geneeskunde en zijn dus van groot belang voor de volksgezondheid.
Op de website van het Europees Geneesmiddelenagentschap (EMA) wordt in een reflection paper (1) een kritisch overzicht gegeven over het gebruik van cefalosporines van de 3de en de 4de generatie bij voedselproducerende dieren, het ontstaan van resistenties tegen deze antibiotica en de invloed hiervan op de volksgezondheid en de gezondheid van het dier. Hieronder volgt een samenvatting.
Cefalosporines van 3de en 4de generatie in de diergeneeskunde in België
Ceftiofur en cefquinome zijn cefalosporines van resp. de 3de en 4de generatie die als diergeneesmiddel in België op de markt zijn voor onder meer voedselproducerende dieren (paard, rund, varken). Cefoperazon is een cefalosporine van de 3de generatie dat uitsluitend voorkomt in intramammaire specialiteiten.
Resistentie
Resistentiemechanismen en co-resistentie
- Resistentie tegen betalactamantibiotica met inbegrip van de cefalosporines wordt in Staphylococcus aureus veroorzaakt door een wijziging van de penicilline bindende proteïnes (PBP) waardoor deze een lagere affiniteit voor beta-lactamantibiotica vertonen. Dit mechanisme wordt meticillineresistentie genoemd. Meticillineresistente Staphylococcus aureus (MRSA) werd in de humane geneeskunde reeds langer gemeld, voornamelijk in het ziekenhuismilieu, maar ook meer en meer in de gemeenschap. MRSA wordt steeds meer gemeld bij paarden, gezelschapsdieren en recenter eveneens bij nutsdieren zoals het varken, vleeskalveren en braadkippen (zie ook Folia 2007 nr 2 en 2008 nr 1).
- Resistenties in Enterobacteriaceae (Salmonella, E. coli,...) worden veroorzaakt door breed spectrum betalactamases (ESBL of extended spectrum betalactamases). Er zijn een honderdtal varianten van ESBL’s bekend die ingedeeld worden in verschillende families (bijv. TEM, SHV, CTX-M). De meeste varianten ontstaan ten gevolge van meerdere mutaties. De genen die voor deze lactamases coderen zijn dikwijls gelegen op erg mobiele genetische structuren. Naast ESBL-genen coderen ook AmpC-genen voor betalactamases (bijv. CMY-type). Deze genen bevinden zich ter hoogte van het chromosomaal DNA, maar meer en meer ook ter hoogte van plasmiden in onder meer bacteriën die voorheen deze genen niet bezaten zoals bv. CMY-genen in bepaalde Salmonella-serovars of in E. coli van dierlijke isolaten.
- Co-resistentie
Op dezelfde genetische structuren (plasmiden, transposons, integrons) komen ESBL-genen samen voor met andere, structureel verschillende, resistentiegenen. Multiresistente CTX-M producerende stammen geïsoleerd bij de mens, bleken eveneens fluoroquinoloneresistentiegenen te dragen (qnr en/of aac(6’)-Ib-cr). De CMY-genen en andere AmpC-genen zijn dikwijls verbonden met andere resistentiegenen tegen structureel verschillende antibiotica. Co-resistentie tegen andere antibiotica zoals bijv. aminosiden, chlooramfenicol en florfenicol, sulfonamiden, tetracyclines en/of trimethoprim werd reeds aangetoond in Salmonella en E. coli geïsoleerd bij dieren en uit voedsel van dierlijke oorsprong en bij E. coli van dieren.
Gevallen van resistentie tegen cefalosporines van de 3de en 4de generatie nemen snel toe in de humane geneeskunde. Ook in de diergeneeskunde zijn er aanwijzingen die duiden op een snelle toename van deze resistenties. Studies uit verschillende Europese landen tonen de grote diversiteit van genen aan die nu aanwezig is in dierlijke Enterobacteriaceae. De voorbije jaren werden in meerdere Europese studies vooral CTX-M type genen gemeld, zowel in E. coli- als in Salmonella-isolaten van voedselproducerende dieren (kippen*, varkens, kalveren) en (kippen)vlees. Deze genen liggen dikwijls ter hoogte van plasmiden of andere mobiele genetische structuren en zijn dikwijls verbonden met tal van andere resistentiegenen. Zowel clonale als horizontale overdracht van deze genen zijn mogelijk. AmpC-resistentiegenen en dan vooral het CMY-2-type, zijn in Noord-Amerika wijd verspreid in E. coli en Salmonella van dieren. In Europa lijkt hun aanwezigheid eerder beperkt. In een recente studie werd dit CMY-2-type evenwel aangetoond in 44 % van de cefalosporine resistente E. coli isolaten afkomstig van Belgische braadkuikens (2). Net zoals voor de ESBL-genen liggen deze AmpC-genen op plasmiden en kunnen dus zowel horizontaal, als verticaal (clonaal) overgedragen worden. Ook deze resistentiegenen kunnen verbonden zijn met meerdere niet verwante resistentiegenen.
(* Er wordt opgemerkt dat er geen cefalosporines beschikbaar zijn voor kippen.)
Het gebruik van cefalosporines en het ontstaan van resistentie in de diergeneeskunde
MRSA zijn resistent tegen bijna alle beta-lactamantibiotica met inbegrip van de penicillinaseresistente antibiotica zoals bijv. cefalosporines. In de humane geneeskunde werd een verband vastgesteld tussen het gebruik van cefalosporines of fluoroquinolonen en MRSA-kolonisatie. Dit risico dient in de diergeneeskunde verder onderzocht te worden met bijzondere aandacht voor preparaten met een verlengde werking (long acting).
Uit laboratoriumstudies en klinische studies bij de mens blijkt dat het gebruik van cefalosporines het ontstaan van ESBL’s bevordert. Waarschijnlijk geldt dit ook in de diergeneeskunde. Sinds kort zijn er specifieke studies beschikbaar waarin de invloed werd onderzocht van het gebruik van 3de generatie cefalosporines op de resistentie in Enterobacteriaceae in voedselproducerende dieren. Niettegenstaande het systemisch gebruik van cefalosporines slechts leidt tot lage concentraties cefalosporines in het gastro-intestinaal stelsel, blijkt uit studies dat deze concentraties voldoende hoog zijn voor de selectie van resistente E. coli’s.
Co-selectie door andere antibiotica (niet-cefalosporines) heeft naar alle waarschijnlijkheid een invloed op het voorkomen van resistentie tegen cefalosporines van de 3de en 4de generatie. Deze co-selectie heeft plaats wanneer genen die coderen voor cefalosporineresistenties verbonden zijn aan genen die coderen voor resistentie tegen andere, dikwijls niet-betalactamantibiotica. Vooral koppelbehandelingen met antibiotica, waaronder oudere moleculen, zouden op die manier kunnen bijdragen tot het ontstaan en het verspreiden van cefalosporineresistentie binnen een populatie.
Blootstelling van mensen aan resistentiegenen van dierlijke oorsprong
Via voedsel van dierlijke oorsprong, via direct contact met dieren of via de omgeving kunnen mensen besmet worden met resistente kiemen van dierlijke oorsprong. Dit kan in een aantal gevallen leiden tot klinische infecties (e.g. Salmonella, E. coli). Bovendien kunnen bepaalde resistentiegenen die aanwezig zijn in deze bacteriën tijdens hun verblijf in het spijsverteringsstelsel van besmette mensen overgaan naar humane pathogenen.
Gevolgen van cefalosporineresistentie
De impact van cefalosporineresistentie in de diergeneeskunde is beperkt gezien de mogelijke alternatieven. In de reflection paper wordt overlopen voor welke gevallen er geen alternatieven zijn. Bij het rund zijn 3de en 4de generatie cefalosporines aangewezen voor de behandeling van ernstige klinische mastitis met risico van sepsis veroorzaakt door Enterobacteriacae zoals E. coli en Klebsiella. Cefalosporines worden in geringe mate naar de melk verdeeld en hun systemisch gebruik is dus enkel aangewezen bij septische mastitis. Tot dusver werd enkel voor fluoroquinolones en 3de en 4de generatie cefalosporines de doeltreffendheid aangetoond voor de behandeling van erge vormen van coliforme mastitis. Bij de behandeling van neonatale sepsis bij het veulen veroorzaakt door E. coli kunnen 3de en 4de generatie cefalosporines als essentieel beschouwd worden wanneer ze als alternatief dienen voor benzylpenicilline-aminoglycoside of trimethoprim-sulfamide combinaties. In veel landen is er vaak resistentie in E. coli tegen gentamicine en tegen trimethoprim-sulfamide. Het aantal alternatieven dat in zulke gevallen bij het paard gebruikt mag worden is beperkt. In andere voedselproducerende dieren zijn cefalosporines van 3de en 4de generatie minder essentieel in de behandeling van invasieve multiresistente E. coli’s omdat zowel fluoroquinolones als florfenicol momenteel werkzaam blijven.
De reflection paper besluit dat in de meeste gevallen de directe impact op de diergezondheid van infecties resistent tegen cefalosporines, eerder beperkt is. Problemen kunnen echter belangrijker worden wanneer er t.g.v. co-selectie een toename ontstaat van multipele resistenties gericht tegen andere antibiotica met als gevolg dat het aantal werkzame antimicrobiële middelen beperkt zal worden.
In de humane geneeskunde is het aantal alternatieven voor de behandeling van 3de-generatie cefalosporine-resistente infecties beperkt. In het bijzonder voor de infecties die buiten het ziekenhuis plaatsvinden en waar de voorkeur gaat naar per os behandelen. Fluoroquinolonen kunnen in sommige gevallen een alternatief zijn, tenzij in jonge patiëntjes (toxiciteit) en wanneer fluoroquinoloneresistentie aanwezig is.
Richtlijnen voor het gebruik van 3de en 4de generatie cefalosporines
Factoren zoals het breed spectrum, de relatief korte wachttijden voor melk en de beschikbaarheid van long-acting producten kunnen het gebruik van cefalosporines van de 3de en 4de generatie in de hand werken. Om de verspreiding en toename van resistentie tegen deze antimicrobiële stoffen tegen te gaan werden in meerdere Europese landen richtlijnen uitgevaardigd om het gebruik van deze middelen bij nutsdieren te beperken.
In België bestaan geen nationale richtlijnen met aanbevelingen voor het gebruik van 3de en 4de generatie cefalosporines.
In Nederland hanteert men als algemene regel dat geneesmiddelen die van primordiaal belang zijn voor de humane geneeskunde en de volksgezondheid, slechts als derdelijns geneesmiddelen in de diergeneeskunde gebruikt mogen worden. Dit betekent dat ze enkel kunnen toegediend worden indien uit gevoeligheidstesten van de kiem blijkt dat geen alternatieven voorhandig zijn. Bij individuele dieren kunnen derdelijnsgeneesmiddelen empirisch aangewend worden voor de behandeling van ernstige invasieve infecties. Duitse richtlijnen stellen dat antimicrobiële middelen die essentieel zijn in de humane geneeskunde, enkel mogen toegediend worden aan individuele patiënten gedurende kortere periodes en enkel voor die indicaties die vooraf bepaald werden. In de Finse richtlijnen worden aanbevelingen gemaakt voor het behandelen van een bepaalde infectie bij een bepaald doeldier. Derde generatie cefalosporines worden aanbevolen met speciale waarschuwingen en enkel voor de behandeling van septicaemie bij het veulen. In Finland mogen 3de en 4de generatie cefalosporines uitsluitend toegediend worden volgens de voorschriften uit de bijsluiter en kunnen ze bijgevolg niet off-label gebruikt worden.
Evenwel dient te worden benadrukt, dat omwille van co-selectie het ongecontroleerd gebruik van niet verwante antibiotica tevens cephalosporine-resistentie in de hand kan werken. Het louter beperken van het gebruik van 3de en 4de generatie cefalosporines is bijgevolg geen garantie om de verspreiding van deze resistentie te minimaliseren.
Besluit
Cefalosporines van 3de en 4de generatie zijn in de humane geneeskunde, meer nog dan in de diergeneeskunde, essentiële geneesmiddelen. Het snelle ritme waarin ze hun werkzaamheid verliezen en het beperkt aantal alternatieven verplichten ons ertoe om deze middelen op een verantwoorde manier te gebruiken opdat hun werkzaamheid zo lang mogelijk behouden blijft. Voor het behoud van deze werkzaamheid in de diergeneeskunde en het tegengaan van verdere spreiding van resistentiegenen van de dierlijke populatie naar de mens, dient de dierenarts zijn of haar verantwoordelijk op te nemen. In afwezigheid van Belgische richtlijnen voor een rationeel gebruik van antimicrobiële middelen kunnen de aanbevelingen uit andere landen in overweging genomen worden, waarin wordt aanbevolen antibiotica uitsluitend te gebruiken wanneer uit gevoeligheidstesten blijkt dat geen alternatieven beschikbaar zijn en het empirisch gebruik ervan te beperken tot de behandeling van ernstige invasieve infecties in individuele dieren.
- Reflection paper on the use of 3rd and 4th generation cephalosporins in food-producing animals in the European Union: development of resistance and impact on human and animal health” (EMEA/CVMP/SAGAM/81730/2006-CONSULTATION)
- Smet A, Martel A, Persoons D, Dewulf J, Heyndrickx M, Catry B, Herman L, Haesebrouck F, Butaye P. Diversity of extended-spectrum beta-lactamases and class C beta-lactamases among cloacal Escherichia coli Isolates in Belgian broiler farms. Antimicrob Agents Chemother. 2008 Apr;52(4):1238-43