Antivirale middelen tegen FIV en FeLV bij de kat

Folia Veterinaria
Doeldier: 
kat
Indicatie: 
virale infectie
Actief bestanddeel: 
interferon
Topics: 
Varia

K. Hartmann, Efficacy of antiviral chemotherapy for retrovirus-infected cats. What does the current literature tell us?
Journal of Feline Medicine and Surgery (2015) 17, 925-939

In deze review wordt de huidige literatuur onderzocht betreffende de werkzaamheid van antivirale geneesmiddelen bij katten met retrovirusinfecties.

De auteur benadrukt in de inleiding dat katten met persistente FeLV- of FIV-infecties (resp. felien leukemievirus en feline immunodeficiency virus), gedurende meerdere jaren een normaal leven kunnen leiden mits de nodige medische opvolging en geeft hiervoor richtlijnen gebaseerd op haar eigen expertise. Meestal volstaan symptomatische behandelingen van secundaire infecties. Behandelingen met virusremmers zijn slechts in beperkte gevallen aanbevolen zoals bij immunodepressieve of immunodeficiënte katten met ernstige klinische symptomen, stomatitis, neurologische symptomen, anemie of recurrente infecties. (Red.: zie ook ABCD richtlijnen voor katten met FIV en FeLV. )

Het merendeel van de anti-retrovirale geneesmiddelen wordt gebruikt voor de behandeling van HIV-infecties bij de mens. Deze virusremmers worden ingedeeld naargelang de stap in de virusreplicatie die ze verstoren. Dikwijls gaat het om het inhiberen van het retroviraal enzyme reverse transcriptase (RT). Van deze zgn. reverse-transcriptaseremmers bestaan 3 vormen; de meest gebruikte zijn de nucleoside-analogen (zidovudine, stavudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine), de nucleotide-analogen (adefovir, tenofovir) en de non-nucleoside analogen (suramin). Deze laatste zijn meestal zo selectief voor het HIV dat ze niet gebruikt worden in de diergeneeskunde. Virusremmers met een breder werkingsspectrum inhiberen de synthese van nucleotiden (foscarnet, ribavirin) of inhiberen onrechtstreeks andere enzymes zoals DNA- of RNA-polymerasen en verhinderen bijgevolg de replicatie van het viraal genoom, inhiberen proteinases waardoor de virusassemblage verhinderd wordt, een andere groep verhindert de fusie van het virus met de gastheercel (plerixafor) of het vrijkomen van het viraal genoom uit het viruskapsel. Gezien de nauwe verwantschap tussen het HIV en het FIV en de vergelijkbare gevoeligheid van hun respectievelijke enzymen voor virusinhibitoren, kan men aannemen dat er een kans is dat HIV-remmers ook ingezet kunnen worden voor de behandeling van FIV-infecties bij katten. Het FeLV en HIV zijn niet nauw verwant en het is dan ook te verwachten dat vele van deze specifieke antivirale middelen minder werkzaam zullen zijn tegen het FeLV.

Interferonen (IFN’s) hebben antivirale en immunomodulerende eigenschappen. IFN’s worden geproduceerd door virusgeïnfecteerde cellen en zetten deze cellen aan tot apoptosis. Deze zgn. geprogrammeerde celdood zal virusverspreiding tegengaan. Andere cellen worden dan weer door IFN’s gestimuleerd tot het produceren van krachtige antivirale proteïnen die op verschillende stappen van de virusreplicatie ingrijpen. Het humane alfa- en het feliene omega-interferon worden besproken. Dit laatste is het enige diergeneesmiddel dat in de handel is voor de behandeling van katten met FIV en FeLV.

Per virusremmer worden de bewijzen voor werkzaamheid in FIV en FeLV-geïnfecteerde katten en de mogelijke bijwerkingen besproken. Hierbij wordt aandacht besteed aan de aard van de studie die bepalend is voor de bewijskracht van de resultaten. Naargelang haar kwaliteit krijgt elke studie dan ook een score gebaseerd op scores die door EBVM en de European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD) aanbevolen werden (zie Voetnoot).

Slechts in een zeer beperkt aantal studies kan een uitspraak gedaan worden over de werkzaamheid of niet-werkzaamheid van de onderzochte virusremmer.

  • Voor de meeste virusremmers (zidovudine (=AZT), stavudine, didanosine, zalcitabine, lamivudine, adefovir, tenofovir, foscarnet, ribavirin, plerixafor (=AMD3100), raltegravir) werd een in vitro werkzaamheid tegen FIV en meestal ook tegen FeLV vastgesteld. Lamivudine was in vitro niet werkzaam tegen FeLV, suramin was in vitro noch tegen FIV, noch tegen FeLV werkzaam. De in vitro werkzaamheid tegen FeLV van stavudine en plerixafor werd niet nagegaan.
  • Voor zidovudine, plerixafor en didanosine blijkt er enig bewijs te zijn om aan te nemen dat deze virusremmers werkzaam zijn in FIV-geïnfecteerde katten (EBM-score I en II). Beenmergdepressie bij zidovudine en ontwikkeling van toxische neuropathie bij didanosidine zijn mogelijke bijwerkingen.
  • Voor zidovudine (FeLV), zalcitabine (FeLV), lamivudine (FIV) en adefovir (FIV, FeLV) werd de werkzaamheid wel onderzocht maar werd ze niet aangetoond in in vivo-proeven. (EBM-score I, II).
  • Voor heel wat virusremmers is er eventueel een werking in vitro vastgesteld maar zijn er (nog) geen gecontroleerde in vivo-proeven beschikbaar: stavudine (FIV, FeLV), didanosine (FeLV), zalcidabine (FIV), lamivudine (FeLV), tenofovir (FIV, FeLV), suramin (FIV, FeLV), foscarnet (FIV, FeLV), ribavirin (FIV, FeLV), plerixafor (FeLV) en raltegravir (FIV, FeLV).
  • Zalcitabine, lamivudine, adefovir, tenofovir, suramin, foscarnet, ribavirin zijn relatief tot erg toxisch.

Zowel het humane alfa-interferon, als het feliene omega-interferon hebben afhankelijk van de dosis enig klinisch effect zowel bij FIV als FeLV besmette katten. (EBM-score I, III en IV).

Subcutane behandeling van FIV-geïnfecteerde katten met het feliene omega-interferon (sc 106 IU/kg pd, 5 d) gaf geen significant verschil in overlevingstijd van de behandelde dieren vergeleken met de dieren uit de placebogroep, al werd enige verbetering van de klinische symptomen opgetekend (EBM-score I). Dit laatste werd ook vastgesteld in een andere studie zonder controlegroep.

Orale behandeling van FIV-geïnfecteerde katten (po 105 IU/kat pd, 90 d) leidde tot een significante verbetering van de symptomen. Bovendien bleek er voor deze orale behandeling geen significant verschil te zijn ten opzichte van de subcutane behandeling (EBM-score III). Studies konden geen verschil aantonen in virologische parameters voor en na de behandeling van FIV-geïnfecteerde katten met felien omega-interferon (po of sc) (EBM-score III). De hypothese is dat interferon eerder secundaire infecties beïnvloedt dan wel een direct effect heeft op de FIV-infectie.

Subcutane behandeling van FeLV-geïnfecteerde katten met het feliene omega-interferon (sc 106 IU/kg pd (5d) 2 x herhaald na een aantal weken) gaf een significant verschil in overlevingstijd van de behandelde dieren vergeleken met de dieren uit de placebogroep (opvolgingsduur 9 maanden). In een andere, niet-placebogecontroleerde, studie waarin dezelfde dosis en toediening werden onderzocht, werd enige klinische verbetering vastgesteld. In deze studies werden geen virologische parameters bestudeerd. De hypothese is dat interferon eerder secundaire infecties beïnvloedt dan wel een direct effect heeft op de FeLV-infectie.

Een lagere orale dosis (1 - 50 E/kg pd po) van het humaan alfa-interferon bleek betere resultaten op te leveren dan de sc toegediende vorm aan hoge dosis (1 104 – 1 106 E/kg pd sc). Na 3-7 weken behandeling zullen de parenteraal behandelde katten namelijk antistoffen tegen het humaan interferon opbouwen. Het oraal toegediend interferon zou, vooraleer het verder in het maag-darmkanaal wordt afgebroken, het lymfoïd weefsel in de orofaryngeale mucosa stimuleren. De cytokinines die hierbij vrijkomen zouden vervolgens een systemische afweer triggeren.

In die enkele studies met interferon waar er naast de klinische symptomen ook rekening gehouden werd met virologische parameters (viraemie, provirus load en bloedcytokines) ging de klinische verbetering van de katten niet gepaard met een wijziging van deze virologische parameters. Dit doet vermoeden dat interferon voornamelijk een rol speelt op de secundaire infecties dan wel op FIV- of FeLV-infecties.

De auteur besluit dat er op basis van de beschikbare literatuur weinig concrete aanbevelingen gegeven kunnen worden over een antivirale therapie bij FIV- of FeLV-geïnfecteerde katten. De duur van de studies is relatief kort voor deze persistente infecties en de werkzaamheid van de verschillende virusremmers is vaak gering of gebaseerd op experimenteel geïnfecteerde dieren. In welke mate de gegevens van zulke studies gegeneraliseerd kunnen worden naar natuurlijk geïnfecteerde huiskatten is niet bekend. De auteur besluit dan ook dat meer, degelijk uitgevoerde studies met natuurlijk geïnfecteerde, huisgehouden katten nodig zijn om de werkzaamheid en de mogelijke bijwerkingen van deze virusremmers vast te stellen.

Redactiecommentaar van het BCFIvet

In deze review wordt de huidige literatuur onderzocht betreffende de werkzaamheid van antivirale geneesmiddelen bij katten met persistente retrovirusinfecties. De geciteerde publicaties krijgen een EBM-score toebedeeld: score I voor hoogste EBM-waarde en score IV voor de laagste EBM-waarde (zie Voetnoot en Folia Veterinaria EBVM).

Alhoewel het hier niet om een systematische review gaat, wordt de voorhanden zijnde literatuur kritisch beschouwd en wordt er in zekere mate rekening gehouden met enkele basisprincipes van evidence based medicine (EBM) voor het beoordelen van het wetenschappelijk bewijs. De zoekstrategie (gebruikt trefwoorden, onderzochte literatuurdatabases,…) die leidde naar de weerhouden en besproken studies wordt niet vermeld. Ook de basis waarop de EBM-score aan een bepaalde studie wordt toegekend, wordt niet beargumenteerd. De study design die in de verschillende onderzoeken gehanteerd wordt, wordt telkens kort beschreven maar informatie over randomisatiemethodes, de berekening van het aantal dieren in de studie en de statistische power of de gebruikte methodes om beide infecties vast te stellen worden niet vermeld of besproken in de review (zie ook Folia Veterinaria: EBVM).

Voor de behandeling van HIV-infecties in de humane geneeskunde, worden de virusremmers nagenoeg steeds in combinatie gebruikt, in de beschreven studies bij katten niet. Een reden voor deze verschillende aanpak wordt in deze publicatie niet gegeven. Het felien omega-interferon is in Europa in de handel als Virbagen Omega® voor ondermeer de behandeling van katten geïnfecteerd met FIV en/of FeLV. De EPAR  van dit diergeneesmiddel wordt in deze review niet besproken.

Met deze review krijgt de dierenarts enerzijds een overzicht over het aanbod van antiretrovirale middelen, hun werkingsprincipe en in de meeste gevallen de in vitro werkzaamheid van deze middelen tegen FIV en/of FeLV. Anderzijds toont deze review aan dat er met de uitzondering van het feliene omega interferon dat voor deze indicatie is geregistreerd, er geen goede bewijzen zijn, in het beste geval slechts aanwijzingen, om een bepaalde antivirale behandeling voor FIV- of FeLV geïnfecteerde katten te kiezen.

De volledige richtlijnen (in het Engels) of factsheets (in het Nederlands) over de behandeling van katten met FIV en FeLV-infecties zijn terug te vinden op de website van de European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD)

Informatie over virusremmers die in België als geneesmiddel in de handel zijn en hun werkingsmechanisme, is terug te vinden in het hoofdstuk ‘Antivirale middelen’ van het humaan geneesmiddelenrepertorium.


Voetnoot

EBM-scores in het artikel zijn gebaseerd op deze die gebruikt worden door de European Advisory Board on Cat Diseases (ABCD) en worden door de auteur als volgt beschreven:

I = Beste bewijs, gebaseerd op goed ontworpen studies, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies in het doeldier (kat).
II = Gebaseerd op goed ontworpen studies, gerandomiseerde gecontroleerde klinische studies in het doeldier (kat) met spontane infecties in een experimentele setting.
III = Gegevens zijn gebaseerd op niet-gerandomiseerde klinische studies, multiple case series, andere experimentele studies, en ‘dramatische’ resultaten van ongecontroleerde studies.
IV = Opinies van experten, case reports, studies in andere doeldieren, pathofysiologsche verantwoordingsbasis.

Gerelateerde commentaren