Ecotoxicité des médicaments vétérinaires : évaluation et gestion des risques pour l’environnement

Introduction
Sources de contamination et devenir des contaminants dans le milieu naturel
Evaluation et gestion du risque environnemental des médicaments vétérinaires
Exemples d'écotoxicité des médicaments vétérinaires
Commentaire du CBIP
Testez vos connaissances
Annexe 1 – Cadre légal actuel
Bibliographie

Introduction

De nombreuses molécules d’origine naturelle ou synthétique entrent dans la composition des médicaments à destination de l’homme et des animaux. Ces substances, éliminées directement ou sous forme de métabolites actifs, sont une source de contamination pour l’environnement, potentiellement toxique pour la faune et la flore sauvages. En médecine vétérinaire, l’administration massive de médicaments chez un grand nombre d’animaux concentrés dans des systèmes intensifs de production accroît ce risque environnemental, dont l’évaluation et la gestion ont débuté à la fin des années 1990 (Morley, 2009 ; Bártíková et al., 2016).

Lorsqu’une demande d’Autorisation de Mise sur le Marché (AMM) est introduite auprès des autorités compétentes, les preuves d’un risque environnemental acceptable associé à l’administration du médicament doivent être apportées par le laboratoire pharmaceutique. Les données de la littérature ne fournissent pas toutes les informations nécessaires. Selon le niveau de risque pressenti en fonction de critères définis par la législation européenne (annexe 1), elles doivent être complétées par de nouvelles informations, souvent confidentielles puisqu’elles sont propres à chaque médicament concerné. Le cas échéant, elles sont résumées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP).

La question de l’innocuité environnementale des médicaments à usage vétérinaire est souvent posée par les utilisateurs et les professionnels de la santé animale. Dans le secteur de l’agriculture biologique et de l’usage des médicaments dans des zones écologiques protégées comme celles du réseau Natura 2000, les utilisateurs cherchent à sélectionner les médicaments associés aux niveaux de risques les plus faibles. L’objectif de cet article est de fournir des éléments de réponses permettant aux vétérinaires et aux pharmaciens d’officine d’opérer des choix décisionnels prenant en compte ce critère environnemental.

Sources de contamination et devenir des contaminants dans le milieu naturel

Suite à l’administration d’un médicament à un animal de rente ou de compagnie, les principes actifs ou leurs métabolites peuvent être éliminés directement dans le milieu naturel via les urines et les matières fécales ou indirectement via l’épandage de fumier et de lisier. En cas d’usage topique, le lessivage de la peau constitue également une source de pollution directe. En aquaculture, une contamination environnementale directe est inévitable (Boxall et al., 2003). La pollution terrestre est principalement due à l’élevage intensif tandis que l’aquaculture représente la principale source de pollution aquatique (Bártíková et al., 2016).

A cette pollution environnementale associée à l’usage normal des médicaments, vient également s’ajouter l’élimination inappropriée des médicaments non utilisés et de leur conditionnement ainsi que le rejet sauvage de l’eau de boisson et de la nourriture non consommées après un traitement oral des animaux. Le contrôle de ces rejets est encadré par un cadre normatif indépendant de celui appliqué à l’évaluation des risques liés à l’usage normal des médicaments chez les animaux, qui est réalisée avant leur mise sur le marché. De même, l’impact éventuel sur les personnes directement en contact avec les animaux fait l’objet d’une analyse séparée.

Dans l’environnement, les molécules peuvent se fixer plus ou moins durablement ou encore subir un processus de transformation chimique (oxydation, hydrolyse, photolyse…) ou biologique, par les plantes et les micro-organismes. Ce processus réduit, le plus souvent, leur toxicité. La stabilité de ces composés chimiques dans l’environnement est très variable.

Une fois dans le milieu naturel, les composés peuvent pénétrer plus ou moins profondément dans les sols en fonction du degré d’adsorption, variable selon leur composition chimique et la nature des sols. Ils peuvent atteindre les eaux de surface directement par lessivage ou ruissellement en surface, ou percoler jusqu’aux nappes phréatiques et contaminer le sédiment (Boxall et al., 2003 ; Bártíková et al., 2016).

Les facteurs de risques à prendre en compte pour prévenir les effets environnementaux des contaminants issus de l’usage des médicaments sont principalement :

• les quantités de substances utilisées,
• le nombre d’animaux traités au cours d’un seul traitement,
• le métabolisme des principes actifs chez les animaux cibles,
• leur élimination et celle des métabolites actifs dans l’environnement,
• leur stabilité et leur devenir dans l’environnement,
• leur toxicité pour la faune et la flore sauvages.

Au cours de la demande d’autorisation de mise sur le marché, ces facteurs sont intégrés dans une analyse des risques réalisée par les comités d’experts pour les autorités compétentes. Certains dépendant du médicament et non pas seulement des principes actifs qu’ils contiennent, l’évaluation et la gestion des risques environnementaux est propre à chaque médicament, ce qui explique le caractère confidentiel de ces informations ainsi que le fait que les informations contenues dans les RCP sont les plus utiles en matière de gestion des risques.

De ce qui précède, il apparaît que l'évaluation des risques se limite aux espèces indicatrices de la biodiversité du sol, des eaux de surface et des sédiments, qui sont celles susceptibles d’être les plus impactées par les contaminants. En cas de contamination de l’environnement par des animaux en pâture, la toxicité des substances actives sur la faune des bouses, comme les bousiers et les mouches, est prise en compte. Le scénario des conséquences indirectes n’est pas considéré. C’est, par exemple, le cas des oiseaux se nourrissant d'insectes sur le dos du bétail ou des grands rhinolophes (Rhinolophus ferrumequinum), une espèce de chauve-souris qui se nourrit exclusivement de certains insectes bousiers dont la disparition pourrait indirectement impacter les populations du mammifère (Rapport NatAgriWal, 2016). Dans le cas des abeilles, la toxicité des substances actives pour des plantes représentatives du monde végétal est évaluée mais la toxicité secondaire chez les insectes butineurs n'est pas envisagée. Il existe des tests, établis par l’Organisation de Coopération et de Développement Economique (OCDE), spécifiques pour les abeilles (annexe 1). Ils sont utilisés pour l’évaluation des substances chimiques et des pesticides, utilisés comme biocides, et qui représentent, vu leur mode d’utilisation et leurs effets, un risque majeur. Les normes utilisées pour l’évaluation des risques ne sont pas figées. Des groupes d’experts internationaux sont chargés de ré-évaluer les normes existantes et de les faire évoluer, notamment en fonction de risques émergents et des nouvelles connaissances sur le sujet. Certaines thématiques, comme l’émergence de la résistance aux substances antimicrobiennes dans l’environnement, sont encore évaluées de manière cloisonnée malgré les sources de contamination diverses. Une réflexion est actuellement engagée pour évaluer ce type de risque environnemental dans le contexte d’une approche globale « One Health » prenant en compte l’usage des médicaments à usage humain et vétérinaire.

Evaluation et gestion du risque environnemental des médicaments vétérinaires

Les exigences réglementaires en matière d’écotoxicité des médicaments à usage vétérinaire ont fortement évolué. Dès 1990, le demandeur d'autorisation de mise sur le marché d’un médicament vétérinaire devait renseigner, s’il y avait lieu, les risques potentiels que le médicament aurait pu présenter pour la faune et la flore sauvages et la santé humaine. La Directive 92/18/CEE a introduit la nécessité d’évaluer l’innocuité environnementale des médicaments pour l’intégrer dans la balance bénéfices/risques conduisant à l’AMM ou à son rejet. Afin d’assurer un haut niveau de protection de l’environnement, les exigences réglementaires ont été renforcées par les guidelines européennes et internationales successives. Le cadre légal actuel est rappelé dans l'annexe 1.
L’évaluation des risques environnementaux est obligatoire pour toute nouvelle demande, aussi bien pour les nouveaux médicaments à usage vétérinaire que pour les génériques. Pour les modifications d’AMM de produits existants, une nouvelle évaluation des risques est demandée si l’exposition de l’environnement est accrue. Cette évaluation des risques environnementaux est réalisée par le demandeur de l’AMM et comporte deux phases (I et II).

La phase I a pour objectif d’évaluer l’exposition environnementale suite à un usage des médicaments selon les posologies indiquées dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP). Si les concentrations maximales en contaminants dans l’environnement calculées en suivant le principe de précaution dépassent des seuils pré-établis de manière arbitraire, l’analyse doit se poursuivre par la phase II d’évaluation des risques. L’évaluation des médicaments destinés aux animaux non producteurs de denrées alimentaires ne dépasse jamais la phase I, principalement en raison du caractère individuel des traitements justifiant un faible niveau de risque environnemental. Certaines familles pharmacologiques, comme les substances cytotoxiques, font exception en vertu de leur important potentiel toxique. En revanche, les traitements de masse chez les animaux destinés à la consommation humaine constituent souvent un risque élevé nécessitant une analyse approfondie.

Les objectifs de la phase II sont 1) d’affiner l’évaluation des concentrations en principes actifs dans le milieu naturel en tenant compte notamment de leurs caractéristiques physico-chimiques et 2) de mesurer expérimentalement leurs effets potentiels sur la faune et la flore sauvages via des tests similaires à ceux décrits dans l’encadré, en tenant compte de facteurs de sécurité. En fonction du niveau de risques établi au terme de cette évaluation, l’AMM peut être acceptée sans condition, refusée chez une ou toutes les espèces ou acceptée sous réserve de modalités d’utilisation particulières reprises dans les RCP. Cela peut, par exemple, consister à faire figurer des mises en garde dans le RCP, sous les rubriques « Précautions particulières d’emploi » ou « Précautions particulières à prendre lors de l’élimination de médicaments vétérinaires non utilisés ou de déchets dérivés de l’utilisation de ces médicaments ». Par exemple, dans certains RCP, on peut lire la mise en garde suivante : « Extrêmement dangereux pour les poissons et autres organismes aquatiques. Ne pas contaminer les eaux de surface ni les fossés de drainage avec le produit ou le récipient utilisé. Tous les médicaments vétérinaires non utilisés ou déchets dérivés de ces médicaments doivent être éliminés conformément aux exigences locales ».

D’autres stratégies consistent à limiter la fréquence d’administration, restreindre l’usage ou la délivrance à certaines personnes, par exemple aux vétérinaires, ou mettre en place des mesures de gestion ou de suivi particulières.

Voir Cadre 1 pour plus d'informations.

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Cadre 1 Phase I Cette première phase, purement théorique et conservatrice, est réalisée en suivant un arbre décisionnel. Elle vise à évaluer l’exposition environnementale suite à l’usage normal du médicament, dans des conditions d’exposition extrêmes. Elle se termine par un nœud décisionnel portant sur la nécessité de poursuivre ou non l’évaluation de l’écotoxicité par la phase II. Le principe est de calculer les concentrations prévisibles en molécules actives dans les sols et les milieux aquatiques via deux paramètres : la valeur de la PEC (Predicted Environmental Concentration) et de l’EICaquatique (Environmental Introduction Concentration dans le milieu aquatique).  Selon le principe de précaution, l’évaluation conservatrice du niveau d’exposition est notamment basée sur l’administration des posologies les plus élevées, chez le plus grand nombre d’animaux concernés par un traitement en tenant compte des espèces traitées, du type de production du stade de croissance, du taux de rotation annuelle ainsi que du métabolisme de la substance mère, de l’élimination directe et indirecte dans le milieu extérieur des contaminants actifs et des normes maximales d’épandage de l’azote sur les sols. En fonction de seuils pré-établis pour les substances actives (PEC < 100 µg de substances actives ou de métabolites/kg de sol ou EICaquatique  < 1 µg/L), l’évaluation s’arrête en phase I ou doit se poursuivre par la phase II d’écotoxicité. Il existe des cas particuliers. Par exemple, les endo- et les ectoparasiticides utilisés chez les animaux en pâture et les médicaments destinés aux espèces aquatiques élevées dans un milieu non confiné doivent faire l’objet d’une étude de phase II, quelle que soit la valeur de la PEC. Lorsqu’une ou plusieurs des conditions suivantes sont rencontrées, notamment : si la législation exempte de toute évaluation environnementale de manière explicite, si le médicament est une substance naturelle dont l’utilisation n’altérera pas la concentration ou la distribution dans l’environnement, si le médicament n’est pas destiné à des animaux destinés à la consommation humaine, si le médicament est destiné à une espèce d’élevage mineure, désignée par le terme de MUMS (Minor Use Minor Species). Il s’agit d’espèces représentant un marché peu important en raison d’une population d’animaux numériquement faible, élevés et traités de manière similaire à une espèce majeure pour laquelle une évaluation existe déjà. Une liste de ces espèces est disponible sur le site de l’Agence européenne du médicament (voir annexe 1), si le médicament est fortement métabolisé en substances biologiquement inactives chez l’animal cible, l’analyse environnementale n’est pas jugée nécessaire. Par exemple, les électrolytes, les peptides, les protéines et les vitamines sont immédiatement jugés sans impact pour l’environnement de même que les médicaments destinés aux animaux de compagnie, étant donné leur faible volume de vente. A l’inverse, les médicaments administrés aux animaux destinés à la consommation humaine font souvent l’objet d’une analyse approfondie d’écotoxicité et d’analyse de risques allant jusqu’à la phase II, en particulier lorsqu’ils sont pressentis pour être utilisés chez un grand nombre d’animaux et dans des structures d’élevage intensif et lorsque les principes actifs qu’ils contiennent sont faiblement métabolisés. Phase II L’objectif de cette phase est d’affiner l’évaluation des concentrations en principes actifs dans le milieu naturel et de mesurer leurs effets potentiels sur la faune et la flore sauvages. Des tests standardisés basés sur le recours à des organismes représentatifs et particulièrement sensibles (micro-algues, daphnies, poissons…) sont utilisés. Les tests de toxicité à mettre en œuvre dépendent du mode d’élevage des animaux (aquaculture, élevage intensif, élevage en pâture…) et des niveaux de risques pressentis. En fonction du temps de dégradation dans le sol ou dans l’eau (temps de demi-vie), lorsque les risques sont en relation avec une exposition de courte durée, la toxicité aiguë ou subaiguë chez des organismes représentatifs des milieux aquatiques et terrestres est étudiée (Partie A). Ces études sont donc de relativement courte durée, contrairement à celles décrites dans la partie B, qui portent sur la toxicité subaiguë à chronique des médicaments et sur davantage d’espèces lorsqu’un risque à long terme est suspecté. Pratiquement, une première phase II A vise à définir les risques liés à une exposition de courte durée. Les effets sont mesurés chez divers organismes aquatiques et terrestres. La valeur établie pour l’organisme qui s’est avéré le plus sensible est affectée d’un facteur de sécurité plus ou moins important selon les conditions expérimentales. Plus elles sont proches des conditions réelles, plus le facteur de sécurité sera faible. La PNEC (Predicted Non Effect Concentration) est ainsi déterminée. Parallèlement, les valeurs de PEC sont affinées en prenant en compte la stabilité et le devenir des molécules dans le milieu naturel. Si le rapport PEC/PNEC (quotient de risque) est supérieur à 1, il est requis de poursuivre les études prévues dans la partie B, plus représentatives des expositions prolongées en conditions réelles. Si le quotient de risque est toujours supérieur à 1 après ces études, des dispositions particulières doivent être prises par les autorités en charge des AMM pour gérer les risques ou les considérer comme étant inacceptables.

Exemples d'écotoxicité des médicaments vétérinaires

De nombreux exemples d’écotoxicité induite par les principes actifs utilisés en médecine vétérinaire existent dans la littérature. Il est à noter que ces effets ne sont pas mis en relation avec le niveau d’exposition lié à l’usage des médicaments concernés, rendant impossible l’analyse de risques.  D’une manière générale, il est intéressant de noter que le spectre des effets des principes actifs dépasse souvent celui qui est exploité dans le domaine thérapeutique. Ainsi, certains antimicrobiens peuvent interférer avec la croissance bactérienne mais aussi exercer des effets sur les algues, les daphnies et les poissons. Au sein d’une même classe thérapeutique, des différences majeures peuvent être révélées. L’exemple des lactones macrocycliques est bien connu. Leur spectre est beaucoup plus étendu que bon nombre d’autres antiparasitaires et peut couvrir de nombreux invertébrés et espèces de poissons. Selon les molécules actives et les modalités d’utilisation propres à chaque médicament, leur toxicité environnementale varie et doit donc être appréciée au cas par cas. Ces informations particulières sont stipulées dans les RCP.

Voir Cadre 2 pour les exemples.

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Cadre 2 Il existe plusieurs données disponibles dans la littérature concernant la toxicité des médicaments vétérinaires sur des espèces non-cibles. La majorité d’entre elles concernent les organismes aquatiques, entre autres les daphnies, poissons, (micro)algues et cyanobactéries. Beaucoup moins d’études ont été menées sur les plantes, les invertébrés fouisseurs terrestres, tels que les vers de terre, ou les bactéries du sol. De même, il n’existe pas un nombre égal d’études d’écotoxicité pour tous les médicaments vétérinaires, la majorité portant sur les antiparasitaires et les antibiotiques (Boxall et al., 2003). Tous les médicaments vétérinaires ne semblent pas affecter tous les organismes de la même manière. Par exemple, les lactones macrocycliques, organophosphorés et pyréthrinoïdes synthétiques affectent davantage les daphnies et les poissons alors que les cyanobactéries sont affectées par une majorité d’antibiotiques (Boxall et al., 2003). Antibiotiques Les antibiotiques comptent parmi les médicaments les plus utilisés en médecine vétérinaire, en particulier chez les animaux destinés à la consommation humaine, y compris les poissons issus de l’aquaculture. En raison de leur volume de vente et de leur impact potentiel sur de nombreux organismes, ils sont considérés comme étant d’importance environnementale, entre autres pour le milieu aquatique. De plus, certains ne sont pas complètement métabolisés, ce qui peut conduire à un rejet important dans l’environnement, via l’urine et les fèces ou  l’épandage de fumier ou de lisier. Plusieurs d’entre eux sont également persistants (Białk-Bielinska et al., 2011 ; Johnson et al., 2015 ; Bártíková et al., 2016). En plus de leur impact sur les bactéries présentes dans l’environnement, les antibiotiques se sont également avérés toxiques pour plusieurs organismes eucaryotes. Différentes études ont ainsi été menées, principalement en milieu aquatique, afin d’évaluer leur impact. Parmi les organismes étudiés, les algues et les cyanobactéries, ainsi que les lentilles d’eau, se révèlent les plus sensibles à ces composés, la toxicité variant en fonction de la substance active et de l’espèce concernée. Par exemple, une étude a montré que l’algue verte Pseudokirchneriella subcapitata était plus sensible à l’oxytétracycline et au triméthoprime que la cyanobactérie Anabaena flos-aque (Kolar et al., 2014). Les sulfamidés se révèlent également assez toxiques pour ces organismes. Plusieurs d’entre eux inhibent fortement la reproduction de certaines algues vertes et la croissance de Lemna minor (lentille d’eau) (Białk-Bielinska et al., 2011). De Liguoro et al. (2012) ont, quant à eux, observé que le triméthoprime était toxique, à des concentrations variables, pour P. subcapitata et L. minor (inhibition de la croissance). L’érythromycine est également toxique pour les cyanobactéries (Johnson et al., 2015) et l’algue verte Selenastrum capricornutum (Eguchi et al., 2004). Les algues vertes et les lentilles d’eau étant à la base de nombreux écosystèmes aquatiques, il est important de tenir compte de ces résultats (Eguchi et al., 2004 ; Białk-Bielinska et al., 2011). Les daphnies et les poissons peuvent également être affectés par les antibiotiques rejetés dans l’environnement. C’est entre autres le cas avec le triméthoprime, pour lequel il a été observé une inhibition de la reproduction chez Daphnia magna, et une inhibition de la mobilité et une altération de la couleur de la peau chez le poisson Poecilia reticulata (De Liguoro et al., 2012). Par contre, l’oxytétracycline, la ciprofloxacine et le sulfaméthoxazole ne semblent pas ou peu toxiques pour ces deux types d’organismes (Kolar et al., 2014 ; Johnson et al., 2015). Les caractéristiques du milieu peuvent également influencer la toxicité des antibiotiques sur les organismes. C’est notamment le cas de la salinité, dont l’influence a été étudiée par Borecka et al. (2016) quant à la toxicité de plusieurs sulfamidés et du triméthoprime sur l’algue verte Chlorella vulgaris, présente en milieu dulcicole, saumâtre et marin. Ils ont observé une tendance à la diminution de la toxicité des composés étudiés lorsque la salinité augmentait. Toutefois, une exposition prolongée à ces antibiotiques conduisait à une toxicité accrue en milieu salé. Pour ce qui est du milieu terrestre, quelques études s’intéressent à l’impact des médicaments antimicrobiens sur les plantes. Elles révèlent des effets sur la germination, la croissance et le développement (Bártíková et al., 2016). Les scientifiques soulignent le fait que leurs études portent essentiellement sur la toxicité individuelle de ces substances et s’interrogent donc sur l’effet que pourrait avoir la présence simultanée de différents antibiotiques dans le milieu naturel. Eguchi et al. (2004) ont ainsi observé qu’une combinaison de sulfaméthoxazole, sulfadiazine et triméthoprime avait un effet significativement plus important sur l’inhibition de la croissance de l’algue verte S. capricornutum que chacun de ces composés pris séparément, ce qui indique que des combinaisons d’antibiotiques peuvent agir en synergie. A ce stade et pour des raisons méthodologiques, l’action combinée des molécules dans le milieu n’est pas prise en compte dans l’analyse de risques. Les concentrations en antibiotiques mesurées dans les sols, les cours d’eau et en milieu marin sont inférieures aux PNEC, ce qui tendrait à montrer que, sur le plan environnemental, cette problématique est gérée de manière acceptable par l’analyse de risques prévues par le cadre normatif international. L’émergence des résistances est un problème séparé, non repris, à ce jour, dans le volet écotoxicologique des demandes d’AMM (Białk-Bielinska et al., 2011 ; Johnson et al., 2015 ; Bártíková et al., 2016). Une réflexion est actuellement engagée pour évaluer ce type de risque environnemental dans le contexte d’une approche globale « One Health » prenant en compte l’ensemble des sources d’antimicrobiens à usage humain et vétérinaire. Antiparasitaires La seconde catégorie de médicaments les plus utilisés en médecine vétérinaire sont les antiparasitaires. Parmi ceux-ci, les anthelminthiques ont surtout fait l’objet d’études écotoxicologiques, en raison de leur usage très répandu et de la toxicité élevée de certains d’entre eux (Horvat et al., 2012 ; Bártíková et al., 2016). Les données présentes dans la littérature suggèrent que ce sont surtout les invertébrés fouisseurs, tels que les vers de terre, les invertébrés présents dans le fumier et les invertébrés aquatiques, en particulier les daphnies, qui sont affectés par les anthelminthiques lorsqu’ils se retrouvent dans l’environnement. Certains des anthelminthiques les plus étudiés en termes d’écotoxicité sont les lactones macrocycliques (avermectines et milbémycines), principalement rejetées sous forme active et stable dans l’environnement via les fèces des animaux traités. Les lactones macrocycliques sont des endectocides actifs sur les nématodes et les arthropodes agissant comme parasites externes. Ces substances se révèlent donc particulièrement toxiques pour les invertébrés qui dépendent du fumier (impact sur la reproduction, les fonctions biologiques et la mortalité), mais également pour les invertébrés aquatiques (diminution de la reproduction, du taux de croissance et de survie) (Boxall et al., 2003 ; Horvat et al., 2012). Par exemple, il a été observé que les daphnies étaient très sensibles à la doramectine (Kołodziejska et al., 2013), à l’ivermectine et à l’abamectine. Les organismes du sol semblent très sensibles à l’ivermectine, à l’abamectine et à la moxidectine (Horvat et al., 2012). Les poissons sont également sensibles à l’ivermectine (Liebig et al., 2010). Le lévamisole (imidazothiazolé) se révèle également toxique pour les daphnies et certains poissons (Horvat et al., 2012). Les benzimidazoles semblent moins toxiques pour les invertébrés. Par contre, ils affectent les champignons qui croissent dans le fumier (Boxall et al., 2003). Concernant les ectoparasiticides, ce sont surtout les pyréthrinoïdes synthétiques tels que la perméthrine qui inquiètent les scientifiques. En effet, ils sont particulièrement nocifs pour la faune aquatique, entre autres pour les invertébrés et les poissons (Powell et al., 2018). Comme pour les antibiotiques, il est à noter que ces différentes études de toxicité portent sur des substances considérées individuellement (Horvat et al., 2012). Il existe également peu de données concernant les concentrations environnementales de ces composés. Ces quelques données suggèrent cependant que les concentrations toxiques observées en laboratoire sont supérieures à celles observées dans le milieu naturel, à l’exception de l’ivermectine et de la doramectine (Boxall et al., 2003 ; Liebig et al., 2010). Enfin, de même que pour les antibiotiques, l’exposition à des agents antiparasitaires dans l’environnement peut favoriser le développement de parasites résistants (Horvat et al., 2012). Autres médicaments Les hormones stéroïdiennes peuvent affecter le système endocrinien des organismes (Morley, 2009). Chez les plantes, les hormones sexuelles peuvent stimuler la croissance et induire la floraison mais des concentrations plus élevées ont un effet négatif (Bártíková et al., 2016). Les analgésiques et autres AINS sont d’une toxicité variable pour les organismes aquatiques. Par exemple, le diclofénac peut impacter les fonctions rénales et branchiales des poissons et est classé comme toxique pour la faune aquatique (Morley, 2009). De plus, les dérivés de ce composé tels que l’on peut les trouver après traitement des eaux usées peuvent encore se révéler plus toxiques que la substance de départ. Citons également que cette substance a été associée à un déclin des populations de vautours en Asie du Sud-Est consommant des carcasses d’animaux traités avec ce type de principe actif (Bártíková et al., 2016). Le kétoprofène, quant à lui, se révèle moins toxique mais pourrait poser des problèmes de toxicité chronique (Diniz et al., 2015). D’autres expériences ont également montré un effet négatif de la phénylbutazone sur la croissance des carottes et des laitues (Bártíková et al., 2016).

Commentaire du CBIP

Les risques environnementaux liés à des résidus actifs de médicaments pouvant contaminer, suite à un usage normal, le milieu naturel par voie directe ou indirecte sont reconnus depuis plusieurs décennies. Un cadre légal imposant leur évaluation au moment de la demande de mise sur le marché des médicaments et leur intégration dans la balance bénéfices/risques a été établi. Au terme de l’analyse, la mise sur le marché, éventuellement sous conditions, ou le rejet de l’AMM est décidé. La procédure actuellement en vigueur est définie par des lignes directrices européennes et internationales et repose sur l’estimation des concentrations en résidus actifs dans le milieu naturel et de leur toxicité éventuelle pour la faune et la flore sauvages.

La pharmacovigilance n’est pas un outil sensible pour mettre en évidence des taux de contamination néfastes susceptibles d’induire des effets délétères pour l’environnement. Ces derniers ne peuvent être détectés que par des monitoring ciblés.

Les précautions prises dans le processus d’analyse de risques et sa reconnaissance par diverses instances internationales apportent des garanties raisonnables, dans l’état actuel des connaissances, quant à l’innocuité environnementale des médicaments vétérinaires.

Toute analyse et gestion des risques est perfectible. Par exemple, pour des raisons méthodologiques, les effets combinés des résidus actifs dans le milieu naturel ne sont pas analysés. Dans certaines études environnementales, le taux de résidus cumulés est calculé sans pour autant pouvoir le mettre en relation avec un impact environnemental précis. Des plans ciblés de monitoring des concentrations en xénobiotiques dans l’environnement dans des zones à risques pourraient être plus souvent mis en place même si des données encourageantes ont déjà été mises en évidence (Rapport IMHOTEP, 2017). Les prémélanges médicamenteux contenant de l’oxyde de zinc, provisoirement mis sur le marché, seront retirés en 2020 pour diverses raisons d’efficacité et de données insuffisantes concernant l’émergence de résistances croisées avec des antibiotiques. Le risque environnemental, identifié dès le départ, avait fait l’objet d’un suivi spécifique montrant l’intérêt de ce type d’approche lorsqu’un doute raisonnable subsiste au moment de la délivrance de l’AMM. Il est à noter que l’oxyde de zinc est autorisé comme additif alimentaire chez le porc.

A l’avenir, les normes pourraient évoluer en décloisonnant les analyses de risques réalisées par catégorie de produits (médicaments, biocides…), dans le contexte d’une analyse globale de type « One Health », définie par l’OMS et reconnaissant la multiplicité des sources et le lien entre les cibles de la pollution environnementale.

Globalement, les vétérinaires et les pharmaciens d’officine peuvent informer les utilisateurs que l’écotoxicité aiguë et chronique des médicaments à usage vétérinaire est prise en compte au moment de leur mise sur le marché. Comme pour toute analyse de risque, le niveau de risque chimique n’est pas nul mais est abaissé à un degré acceptable grâce à une approche basée sur le principe de précaution et de la prise en compte des situations les plus critiques et de l’état actuel des connaissances. Le risque peut être géré à condition de respecter les modalités d’utilisation des médicaments et d’en limiter  l’usage aux besoins réels. Bien que le niveau de risque soit globalement considéré comme acceptable, cela ne signifie pas qu’ils soient identiques pour tous. Pour orienter le choix des personnes soucieuses de cette problématique, en particulier celles oeuvrant dans le contexte de l’agriculture biologique et dans les zones géographiques du réseau européen Natura 2000, les professionnels de la santé peuvent se baser sur le contenu des RCP puisque ces documents résument l’ensemble des informations utiles pour les utilisateurs et propre à chaque médicament. En l’absence de remarques particulières ayant trait à l’écotoxicologie ou à des modalités d’emploi particulières, le niveau de risque associé à l’usage normal de ces médicaments peut être considéré comme acceptable. Le recours aux médicaments ayant des durées d’action réduites et des spectres d’activité étroits et l’évitement de la voie orale et des topiques peu résorbés sont autant de mesures réduisant les risques environnementaux. Les informations ou des mises en garde en relation avec l’écotoxicologie figurant dans les RCP indiquent un niveau de risque plus élevé qui peut être géré en respectant les modalités d’emploi, ou encore évité en orientant le choix thérapeutique vers des médicaments associés à des niveaux de risque plus faibles. Les cahiers des charges imposés par l’élevage biologique ou les zones géographiques protégées peuvent imposer des choix thérapeutiques plus exigeants par rapport aux normes européennes de base.

En cas de suspicion d’un lien de causalité entre l’emploi d’un médicament et un accident environnemental, il est vivement recommandé d’alerter le service de pharmacovigilance.

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Testez vos connaissances

Une seule réponse possible par question

A) Chez les animaux de compagnie, l’évaluation de l’écotoxicité des médicaments à usage vétérinaire n’est pas imposée par la législation pour les raisons suivantes (identifier la proposition correcte) :

1. parce que le volume de médicaments utilisés chez ces espèces est faible.
2. parce que, globalement, les risques pour l’environnement sont considérés comme faibles en absence de traitement de masse.
3. parce que les posologies sont plus faibles que chez les espèces destinées à la consommation humaine.
4. parce que le métabolisme hépatique est plus rapide chez les espèces de petites tailles.

Réponse correcte : 2

B) Un propriétaire vous questionne sur la toxicité potentielle des médicaments à usage vétérinaire pour ses enfants en cas d’application par voie topique (spot-on) chez le chien.

1. Cette situation est prise en compte dans le cadre de l’évaluation des risques écotoxicologiques.
2. Cette situation n’est pas prise en compte dans le cadre de l’évaluation des risques écotoxicologiques mais doit être évaluée spécifiquement avant la délivrance de l’AMM.
3. La question n’est pas pertinente car les principes actifs déposés sur la peau via les médicaments de type spot-on sont tous absorbés par voie transcutanée.
4. La question n’est pas pertinente car les principes actifs déposés sur la peau via les médicaments de type spot-on ne sont pas absorbés par voie transcutanée mais se concentrent dans les glandes sébacées.

Réponse correcte : 2

C) L’analyse des risques écotoxicologiques des médicaments à usage vétérinaire est :

1. une évaluation des risques liés à l’application des médicaments à l’échelle d’un animal.
2. une évaluation des risques liés à l’application des médicaments à l’échelle d’un troupeau tenant compte des posologies moyennes recommandées dans les RCP.
3. une évaluation des risques prenant en compte les conditions d’utilisation les plus dangereuses pour l’environnement, respectant ainsi le principe de précaution.
4. une évaluation du danger potentiel que fait peser l’usage des médicaments chez l’animal.

Réponse correcte : 3

D) Dans le réseau européen Natura 2000, la législation européenne, d’une manière générale :

1. interdit l’usage des antiparasitaires.
2. interdit d’appliquer des normes plus sévères que celles imposées par la législation européenne.
3. autorise explicitement d’appliquer des normes plus sévères que celles imposées par le cadre légal.
4. n’empêche pas d’appliquer des normes plus sévères que celles imposées par le cadre légal.

Réponse correcte : 4

E) Les modalités d’utilisation particulières relatives à la toxicité environnementale dans les RCP :

1. sont contraignantes pour l’utilisateur.
2. ne sont que des conseils généraux par rapport auxquels toute liberté peut être prise.
3. peuvent être modifiées par le vétérinaire qui mentionnera sa décision dans sa prescription.
4. peuvent être modifiées par le vétérinaire après accord de l’AFMPS.

Réponse correcte : 1

F) Le RCP d’un médicament à usage vétérinaire signale des effets toxiques sur l’environnement :

1. cela signifie que le risque écotoxicologique n’est pas connu et qu’il est préférable de ne pas l’utiliser si le propriétaire des animaux à traiter est sensible à cette problématique.
2. cela signifie que les risques écotoxicologiques sont réels et identifiés mais que l’analyse de risques a permis de définir des modalités d’utilisation permettant de les gérer correctement.
3. il s’agit d’une mise en garde générale sans importance.
4. ces effets ne sont jamais stipulés explicitement dans la notice.

Réponse correcte : 2

G) En cas de suspicion d’un accident écologique lié à l’utilisation d’un médicament à usage vétérinaire :

1. le vétérinaire ne réagit pas car cela ne relève pas de sa compétence professionnelle.
2. le vétérinaire ou l’utilisateur alerte le service de pharmacovigilance de l’AFMPS qui pourra évaluer le lien de causalité entre le médicament et l’accident.
3. le vétérinaire conseille au propriétaire de porter plainte auprès de l’AFMPS.
4. le vétérinaire doit faire intervenir son assurance professionnelle pour évaluer les risques et dédommager les préjudices éventuels.

Réponse correcte : 2

H) La cascade thérapeutique peut s’appliquer chez les animaux destinés à la consommation humaine à condition que les substances utilisées soient autorisées par le Règlement (CE) 37/2010 (LMR). Dans ce contexte, la possibilité d’utiliser des médicaments à usage humain est prévue. Dans ce cas :

1. les risques pour l’environnement ne sont pas maîtrisés.
2. les risques pour l’environnement sont maîtrisés car ils ont été évalués avant la mise sur le marché en lien avec leur utilisation chez l’homme.
3. les risques pour l’environnement sont maîtrisés car ils ont été évalués avant la mise sur le marché en fonction des effets des principes actifs décrits dans la littérature.
4. les risques pour l’environnement sont maîtrisés car ils ont été évalués avant la mise sur le marché en fonction de la composition quantitative en principe actif du médicament.

Réponse correcte : 1

I) Le principe de l’évaluation des risques écotoxicologiques liés à l’usage des médicaments destinés aux animaux prend notamment en compte les facteurs de risques suivants :

1. les quantités de substances utilisées et le nombre d’animaux traités au cours d’un seul traitement.
2. la toxicité pour les utilisateurs.
3. la toxicité pour les personnes en contact avec les animaux traités.
4. la toxicité pour les autres animaux cibles.

Réponse correcte : 1

J) La toxicité environnementale est :

1. propre à chaque principe actif et par conséquent, identique pour tous les médicaments qui le contiennent.
2. propre à chaque principe actif et, par conséquent, commune à tous les médicaments qui le contiennent, à condition qu’ils soient administrés par la même voie d’administration.
3. indépendante de la pharmacocinétique des médicaments.
4. propre à chaque médicament.

Réponse correcte : 4

K) Les médicaments à usage vétérinaire non soumis à prescription et délivrés par un pharmacien d’officine :

1. ne sont jamais évalués sur le plan de l’écotoxicité.
2. peuvent avoir fait l’objet d’une analyse de risques pour l’environnementaux en fonction des facteurs de risques éventuellement associés à leur utilisation.
3. ne sont pas évalués même s’ils sont destinés à des espèces destinées à la consommation humaine.
4. peuvent être dangereux pour l’environnement.

Réponse correcte : 2

L) Dans l’environnement, les antibiotiques :

1. peuvent exercer une influence sur des algues et des daphnies.
2. limitent leur action aux bactéries.
3. ne sont pas responsables d’émergence de résistance aux antimicrobiens.
4. n’ont pas d’impact sur l’environnement.

Réponse correcte : 1

M) Quelle est la proposition exacte ?

1. tous les médicaments contenant des lactones macrocycliques partagent le même niveau de risque environnemental.
2. parmi tous les médicaments contenant des lactones macrocycliques, ceux pour lesquels des effets environnementaux sont signalés dans les RCP présentent un niveau de risque particulier, géré par des modalités d’utilisation spécifiques.
3. l’absence de référence à l’écotoxicité dans les RCP signifie un risque environnemental nul.
4. l’absence de référence à l’écotoxicité dans les RCP signifie que le risque environnemental n’a pas été évalué.

Réponse correcte : 2

N) L’objectif de la phase I est :

1. d’évaluer les risques environnementaux.
2. de calculer les concentrations en molécules actives dans l’environnement.
3. de calculer les concentrations en molécules actives, à l’exclusion des métabolites dans l’environnement.
4. d’évaluer les effets environnementaux des molécules actives.

Réponse correcte : 2

O) L’objectif de la phase II est :

1. de décrire les effets des molécules actives induites par les concentrations les plus élevées.
2. de calculer les concentrations en molécules actives dans l’environnement.
3. de calculer les concentrations en molécules actives, à l’exclusion des métabolites, dans l’environnement.
4. d’évaluer les effets des concentrations environnementales prévisibles en molécules actives.

Réponse correcte : 4

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Annexe 1 – Cadre légal actuel

Guideline on environmental impact assessment (EIAS) for veterinary medicinal products – Phase I. CVMP/VICH/592/98. 30 June 2000.
Guideline on environmental impact assessment for veterinary medicinal products phase II. CVMP/VICH/790/03. October 2005.
Guideline on environmental impact assessment for veterinary medicinal products in support of the VICH guidelines GL6 and GL38. EMEA/CVMP/ERA/418282/2005-Rev.1- Corr. 24 June 2016.
Directive 92/18CEE modifiant l’annexe de la directive 81/852/CEE du Conseil relative aux rapprochements des législations des Etats membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d’essais de médicaments vétérinaires.
FAQ
Tests OCDE - abeilles

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Bibliographie

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• Rapport NatAgriWal, 2016
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