Ecotoxiciteit van diergeneesmiddelen: evaluatie en beheer van de risico’s voor het leefmilieu

Inleiding
Oorsprong en lot van contaminanten in het leefmilieu
Evaluatie en beheer van de risico’s van diergeneesmiddelen voor het leefmilieu
Voorbeelden van ecotoxiciteit van diergeneesmiddelen
Commentaar van het BCFI
Test uw kennis
Bijlage 1 – Huidig wettelijk kader
Bibliografie

Inleiding

Talrijke natuurlijke of synthetische moleculen zijn een bestanddeel van geneesmiddelen voor menselijk gebruik en diergeneesmiddelen. Deze stoffen of hun metabolieten zijn een potentiële bron van milieuvervuiling en kunnen toxisch zijn voor fauna en flora. Dit risico neemt toe wanneer grote aantallen dieren in intensieve productiesystemen op een beperkte plaats gehouden en behandeld worden. Eind jaren 90 van de vorige eeuw werd gestart met de evaluatie en het onder controle brengen van dit milieurisico (Morley, 2009 ; Bártíková et al., 2016).

Bij het aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel bij de bevoegde overheid, moet de firma aantonen dat het risico voor het leefmilieu, dat ontstaat bij het toedienen van het diergeneesmiddel, van een aanvaardbaar niveau is. Hiervoor is in de literatuur niet steeds alle nodige informatie terug te vinden. Naargelang het risico en afhankelijk van een aantal criteria die in de Europese wetgeving opgenomen zijn (zie bijlage 1), moet de firma naast literatuurgegevens ook nieuwe gegevens eigen aan het diergeneesmiddel en bijgevolg vaak vertrouwelijk, verschaffen. In voorkomend geval worden deze gegevens in de productinformatie (bijsluiter, SKP) samengevat.

Dierenartsen en andere gebruikers van diergeneesmiddelen stellen zich vaak de vraag wat de mogelijke gevolgen van het gebruik van een diergeneesmiddel voor het leefmilieu zijn. In de biologische landbouw of bij behandeling van dieren in natuurgebieden zoals deze die opgenomen zijn in Natura 2000, wordt de voorkeur gegeven aan behandelingen met een zo gering mogelijke impact op het leefmilieu.
Het doel van dit artikel is om dierenartsen en officina-apothekers de elementen aan te reiken die nodig zijn om een overwogen keuze te kunnen maken inzake de risico’s voor het milieu.

Oorsprong en lot van contaminanten in het leefmilieu

Na toediening van een geneesmiddel aan een dier, zij het een nutsdier of een gezelschapsdier, kunnen de actieve stoffen of hun metabolieten in het milieu terechtkomen. Dit kan rechtstreeks gebeuren via de urine of feces of onrechtstreeks via de mest of gier. Ook na toediening op de huid kan het product door de regen in het milieu terechtkomen. Bij aquacultuur is de rechtstreekse vervuiling van het milieu onvermijdelijk  (Boxall et al., 2003). Vervuiling van het terrestrisch milieu is vooral een gevolg van de intensieve veehouderij, terwijl aquacultuur de belangrijkste vervuilende bron is voor het aquatisch milieu (Bártíková et al., 2016).

Naast de milieuvervuiling die kan ontstaan bij het normaal gebruik van diergeneesmiddelen vormt het ongepast verwijderen van niet gebruikte geneesmiddelen en hun verpakking of het sluikstorten van niet gebruikt gemedicineerd drinkwater of voeder een bron van milieuverontreiniging. De controle hiervan wordt door een andere wetgeving geregeld dan deze voor de evaluatie van de milieurisico’s die kunnen ontstaan na een normaal gebruik van een diergeneesmiddel. Ook de mogelijke, directe gevolgen voor de personen of dieren die met het diergeneesmiddel in contact komen, worden afzonderlijk onderzocht.

In het milieu kunnen deze moleculen in meer of mindere mate een chemische (oxidatie, hydrolyse, fotolyse, …) of een biologische (planten, micro-organismen) transformatie ondergaan. De stoffen die hierbij ontstaan zijn meestal minder toxisch. De stabiliteit van deze stoffen in het milieu is echter zeer verscheiden.

Eénmaal in het milieu zullen de bestanddelen in meer of mindere mate in de ondergrond doordringen. Dit hangt onder meer af van hun mogelijkheid tot adsorptie aan de bodem die op zich bepaald wordt door de chemische samenstelling en de aard van de bodem. Door uitloging van de bodem of door afstroming kunnen ze in het oppervlaktewater terechtkomen of  kunnen ze dieper doorsijpelen en het grondwater en sediment bevuilen (Boxall et al., 2003 ; Bártíková et al., 2016).

De belangrijkste risicofactoren waarmee rekening gehouden wordt om de invloed van contaminanten op het milieu te beperken, zijn:

• de hoeveelheid van de gebruikte substanties,
• het aantal dieren dat in één keer behandeld wordt,
• de metabolisatie van het actief bestanddeel bij het doeldier,
• de uitscheiding van het actief bestanddeel en zijn actieve metabolieten in het milieu,
• hun stabiliteit en hun transformaties in het milieu,
• hun toxiciteit voor de wilde fauna en flora.

De overheid houdt met deze factoren rekening tijdens de risicoanalyse bij een vergunningsaanvraag. Omdat bepaalde factoren niet alleen eigen zijn aan de actieve stof maar ook aan het geneesmiddel, wordt de evaluatie en de controle van de milieurisico’s op het niveau van het geneesmiddel uitgevoerd. Dit verklaart enerzijds de vertrouwelijkheid van deze informatie. Anderzijds zal de meest aangewezen informatie om het milieurisico onder controle te houden terug te vinden zijn in de productinformatie van het diergeneesmiddel. 

Uit het voorgaande blijkt dat de evaluatie van de risico’s beperkt is tot de meest gevoelige indicatorsoorten voor de bodem, het oppervlaktewater en het sediment. Indien de contaminanten afkomstig zijn van weidedieren wordt hun invloed op de fauna die van uitwerpselen leeft zoals mestkevers en vliegen, onderzocht. De indirecte gevolgen worden niet geëvalueerd. Dit zouden bv. de gevolgen kunnen zijn die ontstaan bij vogels die leven van insecten die aanwezig zijn op de rug van runderen of bij de grote hoefijzerneus (Rhinolophus ferrumequinum), een vleermuizensoort die zich uitsluitend voedt met bepaalde mestkevers. De achteruitgang van deze kevers zou indirect een invloed kunnen hebben op het bestand van deze vleermuizensoort (Rapport NatAgriWal, 2016). Op eenzelfde manier wordt de invloed op indicatorplanten beoordeeld maar niet de secundaire toxiciteit voor bestuivende insecten zoals bijen. Voor bijen bestaan specifieke OESO*-testen (*Organisatie voor Economische Samenwerking en Ontwikkeling) (zie bijlage 1) die gebruikt worden voor de evaluatie van chemische stoffen en pesticiden die als biocide gebruikt worden en die door hun werking en de manier waarop ze gebruikt worden een groot risico vormen. De normen die gehanteerd worden in de risicobeoordeling kunnen mettertijd evolueren. Experts werken internationaal aan het evalueren en het aanpassen van de bestaande normen in functie van nieuwe risico’s en de kennis van de wetenschap terzake. Voor bepaalde onderwerpen zoals de selectie van antibacteriële resistentie door de aanwezigheid van antibiotica in de omgeving, worden de substanties op individuele basis behandeld ondanks de verschillende contaminatiebronnen. Momenteel wordt nagegaan hoe dit soort risico’s voor het leefmilieu kan worden bestudeerd in de context van ‘One Health’ waarbij zowel rekening gehouden wordt met diergeneesmiddelen, als met geneesmiddelen voor de mens.

Evaluatie en beheer van de risico’s van diergeneesmiddelen voor het leefmilieu

Het wettelijk kader dat de richtsnoeren voor het ecotoxiciteitsonderzoek van diergeneesmiddelen bepaalt, heeft een hele evolutie doorgemaakt. Sinds 1990 moet de aanvrager van een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel (hierna kortweg ‘de vergunning’ genoemd) nagaan of het geneesmiddel een potentieel risico inhoudt voor de mens of voor de wilde fauna en flora. Bij het in voege komen van de Richtlijn 92/18/EU werd het verplicht om met de resultaten uit de milieurisicoanalyse rekening te houden binnen de algemene risico-batenanalyse die al of niet leidt tot het verlenen van een vergunning. De wettelijke voorschriften werden door opeenvolgende Europese en internationale richtlijnen ondersteund om een hoge mate van milieubescherming te verzekeren. Het huidige wettelijk kader is terug te vinden in bijlage 1.
De evaluatie van het milieurisico is verplicht voor elke nieuwe aanvraag van een vergunning voor zowel nieuwe, als voor generische diergeneesmiddelen. Voor wijzigingen van de vergunning van bestaande producten is er enkel een milieurisico-evaluatie nodig indien de blootstelling in het milieu verhoogd is. Deze evaluatie wordt door de aanvrager van de vergunning uitgevoerd in 2 fases (I en II).

In fase I wordt nagegaan hoe groot de blootstelling van het leefmilieu is wanneer het diergeneesmiddel volgens de posologie uit de productinformatie (bijsluiter, SKP) toegediend wordt. Bij het berekenen van de maximale concentraties van de contaminanten wordt rekening gehouden met een veiligheidsmarge. Indien deze berekende concentraties een vooraf, arbitrair, bepaalde drempel overschrijden, wordt overgegaan naar fase II van de risico-evaluatie.
De evaluatie van geneesmiddelen bestemd voor niet-voedselproducerende dieren zal zich meestal beperken tot fase I. Dit is voornamelijk zo omdat deze dieren individueel behandeld worden waardoor de risico’s voor het leefmilieu geringer zijn. Bepaalde farmacologische groepen zoals cytotoxische stoffen vormen gezien hun hoge toxiciteit hierop een uitzondering.
Groepsbehandelingen van voedselproducerende dieren daarentegen vormen dikwijls een verhoogd risico en vergen daarom een diepgaande analyse.

In fase II worden 1) de concentraties van de actieve bestanddelen in het leefmilieu nauwkeuriger geëvalueerd. Hierbij wordt rekening gehouden met hun fysicochemische eigenschappen en worden 2) de potentiële effecten op de wilde fauna en flora experimenteel onderzocht met inachtneming van veiligheidsfactoren (zie ook kader 1). Naargelang het risico dat hierbij wordt vastgesteld, wordt er ofwel een vergunning verleend, wordt de vergunning voor één of meerdere doeldieren niet verleend of wordt ze slechts onder bepaalde gebruiksvoorwaarden verleend. Deze voorwaarden worden in de productinformatie (bijsluiter, SKP) opgenomen in de rubrieken “Speciale voorzorgsmaatregelen bij gebruik” of “Speciale voorzorgsmaatregelen voor het verwijderen van niet gebruikte diergeneesmiddelen of afvalmateriaal voortkomend uit het gebruik van het diergeneesmiddel”. Zo wordt in sommige bijsluiters of SKP’s de volgende waarschuwing opgenomen: “UITERMATE GEVAARLIJK VOOR VISSEN EN WATERLEVEN. Verontreinig oppervlaktewater of sloten niet met het product of gebruikte verpakkingen. Ongebruikte diergeneesmiddelen of restanten hiervan dienen in overeenstemming met de nationale vereisten te worden verwijderd” .

Andere mogelijkheden zijn het beperken van de frequentie waarmee het diergeneesmiddel wordt toegediend, het beperken van het gebruik of de aflevering van het diergeneesmiddel tot bepaalde gebruikers zoals dierenartsen of het opleggen van bijzondere gebruiks- of controlemaatregelen.

Zie Kader 1 voor meer informatie.

Lees verder onder het kader

Kader 1 Fase I In deze eerste, louter theoretische fase wordt een beslissingsboom doorlopen. Het doel in deze fase is het evalueren van de blootstelling van het milieu na een normaal gebruik van een diergeneesmiddel onder extreme omstandigheden. Op het einde van deze fase wordt beslist om de evaluatie al of niet verder te zetten in fase II. In principe worden in deze fase de concentraties berekend van de actieve stoffen die in de bodem of het water terecht zouden komen. Dit zijn PEC (Predicted Environmental Concentration) en de EICaquatic (Environmental Introduction Concentration in aquatisch milieu). Uit voorzorg worden deze berekeningen gebaseerd op de toediening van de hoogst mogelijke posologie bij het grootst aantal dieren dat tijdens een behandeling behandeld kan worden. Hierbij wordt rekening gehouden met het doeldier, het productietype en groeistadium, jaarlijkse rotatieschema’s, de transformatie van de actieve stof in de omgeving, de directe en indirecte uitscheiding van de actieve contaminanten in het milieu en de maximale stikstofnorm voor de bodem. De evaluatie wordt beëindigd indien de berekende concentraties onder een vooraf bepaalde drempel liggen (PEC < 100 µg actief of metaboliet/kg bodem of EICaquatic < 1 µg/l). Indien dit niet zo is, wordt de evaluatie verdergezet in fase II. In bepaalde gevallen zal er steeds overgegaan worden naar fase II ongeacht de waarde van PEC of EICaquatic. Dit is bijvoorbeeld zo voor antiparasitica die gebruikt worden bij dieren die op de weide staan of voor diergeneesmiddelen die gebruikt worden bij aquacultuurdieren die in een niet afgesloten milieu gekweekt worden. Indien aan één of meerdere van onderstaande vereisten voldaan is, wordt een milieurisico-evaluatie niet nodig geacht: voor uitzonderingen die expliciet in de wetgeving opgenomen zijn, indien het diergeneesmiddel een natuurlijke stof is waarvan het gebruik de concentratie of de verdeling in het milieu niet wijzigt, indien het diergeneesmiddel niet bestemd is voor voedselproducerende dieren, indien het diergeneesmiddel bestemd is voor een diersoort dat behoort tot de zgn. MUMS (Minor Use, Minor Species). Dit zijn diersoorten die een kleiner marktaandeel hebben en die op een vergelijkbare manier behandeld worden als een zgn. Major Species waarvoor er reeds een evaluatie bestaat. Een lijst van deze soorten is beschikbaar op de EMA-website (zie bijlage 1) indien het diergeneesmiddel in het doeldier zeer sterk gemetaboliseerd wordt tot inactieve metabolieten.indien het dierge Elektrolyten, peptides, proteïnes en vitamines worden bijvoorbeeld meteen beschouwd als stoffen zonder milieu-impact. Door hun geringe verkoopvolume geldt dit ook voor diergeneesmiddelen voor gezelschapsdieren. Diergeneesmiddelen bestemd voor voedselproducerende dieren zullen daarentegen vaker een grondige evaluatie van hun ecotoxiciteit ondergaan tot in fase II. Dit is zeker zo wanneer het geneesmiddel bestemd is voor gebruik bij een groot aantal dieren of in intensieve veehouderijen en wanneer de actieve bestanddelen weinig gemetaboliseerd worden. Fase II In deze fase wordt de evaluatie van de concentratie van actieve bestanddelen in het milieu nader onderzocht en wordt hun mogelijke werking op de wilde fauna en flora nagegaan. Hiervoor worden gestandaardiseerde testen met representatieve en bijzonder gevoelige organismen (micro-algen, watervlooien, vissen,…) gebruikt. De gebruikte test is afhankelijk van het doeldier (aquacultuur, intensieve veehouderijen, dieren met weidegang,…) en het niveau van de aanwezige risico’s. In een eerste deel (deel A) worden in functie van de degradatietijd van de stof in de bodem of het water (halfwaardetijd) en indien het risico geassocieerd is met een kortstondige blootstelling, de acute en subacute toxiciteit op organismes die representatief zijn voor het aquatisch en terrestrisch milieu bepaald. Deze studies zijn bijgevolg van relatief korte duur in tegenstelling met studies in deel B die uitgevoerd worden om de subacute en chronische toxiciteit van geneesmiddelen te onderzoeken bij meer soorten indien er een vermoeden is van risico’s op langere termijn. Tijdens de fase II A onderzoekt men de risico’s veroorzaakt door een kortstondige blootstelling. De effecten op meerdere land- en waterorganismen worden gemeten. De waarde die vastgesteld wordt bij het meest gevoelige organisme wordt met een veiligheidsfactor vermenigvuldigd. Deze factor is groter naarmate de omstandigheden in de studie meer afwijken van de reële omstandigheden. Op die manier wordt de PNEC (Predicted Non Effect Concentration) berekend. Ondertussen worden de PEC-waarden ook preciezer bepaald door rekening te houden met de stabiliteit en het lot van de moleculen in het leefmilieu. Als de verhouding PEC/PNEC (risico quotiënt) groter is dan 1, dan worden er in een volgende stap (fase II B) bijkomende studies uitgevoerd. Deze studies zijn meer aangepast om een langdurige blootstelling onder reële omstandigheden te bestuderen. Indien het risico quotiënt daarna nog groter is dan 1, kan de overheid die de vergunning verleent, het risico als onaanvaardbaar beschouwen of bijzondere maatregelen opleggen.

Voorbeelden van ecotoxiciteit van diergeneesmiddelen

In de literatuur zijn er talrijke voorbeelden beschreven van ecotoxiciteit ten gevolge van het gebruik van diergeneesmiddelen. Aangezien deze effecten niet in verband gebracht worden met de mate waarmee deze geneesmiddelen in kwestie in het milieu terecht komen na hun gebruik, kan er echter geen risicoanalyse worden uitgevoerd. In het algemeen is het spectrum aan effecten van de actieve bestanddelen vaak ruimer dan het therapeutisch werkingsspectrum. Bepaalde antibacteriële middelen kunnen zo niet alleen de groei van bacteriën beïnvloeden maar ook een invloed hebben op algen, watervlooien of vissen. Stoffen die tot eenzelfde therapeutische klasse behoren, kunnen sterk verschillen in hun ecotoxische werking. Dit is bijvoorbeeld goed gekend binnen de groep van de macrocyclische lactones. Het werkingsspectrum van de moleculen uit deze groep waaronder talrijke invertebraten en vissoorten, is groter dan dat van de meeste andere antiparasitica. Hun ecotoxiciteit is afhankelijk van het actief bestanddeel en de wijze waarop het geneesmiddel gebruikt wordt en dient dus geval per geval onderzocht te worden. De informatie hierover is terug te vinden in de SKP of bijsluiter.

Zie Kader 2 voor voorbeelden.

Lees verder onder het kader

Kader 2 In de literatuur zijn talrijke gegevens beschikbaar over de toxiciteit van geneesmiddelen bij andere organismen dan de doeldieren. Meestal zijn dit waterorganismen zoals watervlooien, vissen, (micro)algen of cyanobacteriën. Het aantal studies uitgevoerd op planten en bodemorganismen zoals regenwormen of bodembacteriën is veel kleiner. Het aantal ecotoxiciteitstudies is niet voor alle diergeneesmiddelen even groot. Antiparasitica en antibiotica worden in deze context het meest bestudeerd (Boxall et al., 2003). Verschillende diergeneesmiddelen blijken niet steeds eenzelfde impact te hebben op de verschillende organismen. Zo hebben macrocyclische lactones, organofosfaten en synthetische pyrethrinoïden vooral een effect op watervlooien en vissen, terwijl de meeste antibiotica vooral een effect hebben op cyanobacteriën (Boxall et al., 2003). Antibiotica Antibiotica behoren tot de diergeneesmiddelen die het vaakst gebruikt worden, in het bijzonder bij nutsdieren waaronder ook aquacultuurdieren. Door hun groot verkoopvolume en hun mogelijke impact op een groot aantal organismen zijn dit belangrijke stoffen voor het leefmilieu, onder meer voor in het water levende organismen. Daarbij komt nog dat sommige antibiotica niet helemaal gemetaboliseerd worden waardoor ze in een belangrijke mate via de urine, de feces of als mest en gier in het leefmilieu terecht komen (Białk-Bielinska et al., 2011 ; Johnson et al., 2015 ; Bártíková et al., 2016). Antibiotica blijken niet alleen bacteriën uit de omgeving te schaden maar ze hebben ook een toxische werking op verschillende eukaryoten. Hun impact werd in meerdere studies, vooral in aquatisch milieu, nagegaan. Ondermeer algen, cyanobacteriën en kroos (Araceae) blijken de meest gevoelige organismen te zijn voor antibiotica. De toxiciteit varieert naargelang het actief bestanddeel en het bestudeerde organisme. Zo bleek uit studies dat het groenwier Pseudokirchneriella subcapitata, gevoeliger te zijn aan oxytetracycline en trimethoprim dan de cyanobacterie Anabaena flos-aque (Kolar et al., 2014). Ook sulfamiden zijn vrij toxisch voor deze organismen. Meerdere van deze stoffen remmen de voortplanting van groenwieren of de groei van kleinkroos (Lemna minor) (Białk-Bielinska et al., 2011). ). De Liguoro et al. (2012) hebben de toxiciteit onderzocht van verschillende concentraties trimethoprim op  P. subcapitata en kleinkroos  (remming van de groei). Ook erythromycine is toxisch voor cyanobacteriën en het groenwier Selenastrum capricornutum (Eguchi et al., 2004). Aangezien groenwieren en kroos de basis van talrijke aquatische ecosystemen vormen, is het belangrijk om met deze effecten rekening te houden (Eguchi et al., 2004 ; Białk-Bielinska et al., 2011). Antibiotica die in het leefmilieu terecht komen, kunnen ook een invloed hebben op watervlooien en vissen. Zo kan trimethoprim de voortplanting van Daphnia magna remmen of de motiliteit of huidskleur van guppy’s (Poecilia reticulata) wijzigen (De Liguoro et al., 2012). Oxytetracycline, ciprofloxacine en sulfamethoxazol schijnen daarentegen weinig toxisch te zijn voor deze twee organsimen (Kolar et al., 2014 ; Johnson et al., 2015). Ook de eigenschappen van het milieu kunnen de toxische invloed van antibiotica op organismen beïnvloeden. Zo bleken bij een hoger zoutgehalte meerdere sulfamiden en trimethoprim minder toxisch te zijn voor Chlorella vulgaris, een microalg die zowel in zoet, brak als zeewater leeft (Borecka et al. 2016). Een langere blootstelling aan deze stoffen leidde dan weer tot een hogere toxiciteit in out milieu. Enkele studies besteedden aandacht aan het terrestrische milieu en onderzochten de invloed van antibiotica op planten. Effecten op de zaadvorming, de groei en ontwikkeling werden vastgesteld (Bártíková et al., 2016). Wetenschappers onderstrepen het feit dat in deze studies de toxiciteit van de verschillende stoffen afzonderlijk onderzocht wordt en stellen zich de vraag wat het gezamenlijk effect van de verschillende antibiotica op het milieu is. Eguchi et al. (2004) toonden aan dat een combinatie van sulfamethoxazole, sulfadiazine en trimethoprim de groei van het groenwier S. capricornutum significant meer remde dan één van deze stoffen afzonderlijk. Dit toont aan dat antibiotica een synergistische werking kunnen hebben. Om methodologische redenen wordt er momenteel in de risicoanalyse geen rekening gehouden met de gecombineerde effecten van meerdere moleculen. De concentraties van antibiotica die gemeten worden in de bodem, waterlopen of in marien milieu zijn kleiner dan de PNEC-waarden. Hieruit kan worden besloten dat door het toepassen van de gehanteerde risicoanalyse gebaseerd op internationale normen, deze problematiek op een aanvaardbare manier gecontroleerd wordt. De selectie van antibioticumresistentie is een ander probleem dat momenteel niet behandeld moet worden onder het luik ecotoxiciteit bij het aanvragen van een vergunning voor het in de handel brengen van een diergeneesmiddel (Białk-Bielinska et al., 2011 ; Johnson et al., 2015 ; Bártíková et al., 2016). In de context van ‘One Health’ wordt momenteel wel nagedacht om bij deze risicoanalyse rekening te houden met alle mogelijke antibioticabronnen, zowel humane als diergeneeskundige. Antiparasitaire middelen Een tweede groep geneesmiddelen die in de diergeneeskunde vaak gebruikt worden zijn de antiparasitaire middelen. Gezien het veelvuldig gebruik en de toxiciteit van bepaalde anthelminthica, wordt vooral dit type antiparasitica onderzocht in ecotoxiciteitsstudies (Horvat et al., 2012 ; Bártíková et al., 2016). Het zijn vooral in de bodem levende invertebraten zoals regenwormen, in mest levende invertebraten en aquatische invertebraten zoals watervlooien die door anthelminthica getroffen worden. Anthelminthica die het meest onderzocht worden, zijn de macrocyclische lactones (avermectines en milbemycines) die vooral onder hun actieve vorm via de feces van behandelde dieren in het milieu terecht komen. Aangezien macrocyclische lactones als endectociden actief zijn tegen nematoden en arthropoden blijken ze bijzonder toxisch voor invertebraten die afhankelijk zijn van uitwerpselen (verstoring van de reproductie, biologische functie en sterfte) en voor aquatische invertebraten (remming van de voortplanting, groei en overleving) (Boxall et al., 2003; Horvat et al., 2012). Zo werd vastgesteld dat watervlooien zeer gevoelig zijn voor doramectine, ivermectine en abamectine (Kołodziejska et al., 2013). Bodemorganismen blijken zeer gevoelig te zijn voor ivermectine, abamectine en moxidectine (Horvat et al., 2012). Vissen zijn eveneens zeer gevoelig voor ivermectine (Liebig et al., 2010). Ook levamisole (imidazothiazole) blijkt toxisch te zijn voor watervlooien en vissen (Horvat et al., 2012). Benzimidazoles zijn minder toxisch voor invertebraten. Deze stoffen zijn echter schadelijk voor schimmels die in de mest groeien (Boxall et al., 2003). Onder de ectoparasitica zijn het vooral de synthetische pyrethrinoïden, zoals permethrine, die wetenschappers verontrusten. Deze stoffen zijn bijzonder toxisch voor vissen en invertebraten die deel uitmaken van de waterfauna (Powell et al., 2018). Net als voor antibiotica wordt ook hier opgemerkt dat in deze studies steeds het effect van de afzonderlijke stoffen bestudeerd wordt (Horvat et al., 2012). Er zijn ook weinig gegevens beschikbaar over de concentraties van deze stoffen in het leefmilieu. Zeldzame gegevens geven echter aan dat de vastgestelde concentraties in het milieu lager zijn dan de toxische concentraties die onder laboratoriumomstandigheden vastgesteld werden, met uitzondering van deze voor ivermectine en doramectine (Boxall et al., 2003 ; Liebig et al., 2010). Net zoals bij antibiotica, kunnen er resistenties geselecteerd worden bij organismen die in het leefmilieu blootgesteld worden aan antiparasitica (Horvat et al., 2012). Andere geneesmiddelen Steroïdale hormonen kunnen het endocrien systeem van organismen verstoren (Morley, 2009). Bij planten kunnen voortplantingshormonen de groei en het bloeien stimuleren maar hogere concentraties kunnen dan weer een negatief effect hebben (Bártíková et al., 2016). Analgetica en andere NSAID’s zijn in meer of mindere mate toxisch voor waterorganismen. Diclofenac kan bijvoorbeeld een invloed hebben op de kieuwen en nieren bij vissen en wordt daarom als toxisch beschouwd voor de waterfauna (Morley, 2009). Bovendien zijn sommige metabolieten van deze stof die in gereinigd afvalwater aangetroffen kunnen worden, nog toxischer dan de moederstof. De aanwezigheid van diclofenac in karkassen van behandelde dieren ligt aan de basis van de achteruitgang van de gierpopulaties in Zuid-Oost Azië die zich met gecontamineerde karkassen voeden (Bártíková et al., 2016). Ketoprofen blijkt minder toxisch maar kan leiden tot problemen als gevolg van chronische toxiciteit (Diniz et al., 2015). Onderzoek heeft eveneens een negatief effect aangetoond van fenylbutazon op de groei van wortelen en sla (Bártíková et al., 2016).

Commentaar van het BCFI

Sinds meerdere decennia worden milieurisico’s veroorzaakt door actieve residuen die na een normaal gebruik van geneesmiddelen hetzij direct, hetzij indirect in het leefmilieu terecht komen, erkend. Een wettelijk kader voor de evaluatie van diergeneesmiddelen en de integratie van een risico-batenevaluatie werden ontwikkeld. Tijdens deze analyse wordt beslist om het diergeneesmiddel al of niet in de handel toe te laten. Deze toelating kan eventueel afhankelijk gemaakt worden van bijkomende voorwaarden. De huidige procedure wordt bepaald door Europese en internationale richtlijnen en zijn gebaseerd op het schatten van de concentraties van de actieve residuen in het leefmilieu en de eventuele toxiciteit ervan voor de wilde fauna en flora.

Het huidige geneesmiddelenbewakingssysteem is niet het meest aangewezen instrument om de aanwezigheid van contaminanten in het milieu vast te stellen aangezien dit enkel mogelijk is met een zeer gerichte monitoring.

De maatregelen die getroffen worden binnen de risicoanalyse die door diverse instanties erkend wordt, bieden volgens de huidige kennis van de wetenschap, een behoorlijke garantie voor een veilig gebruik van diergeneesmiddelen

De analyse en het beheer van risico’s is steeds voor verder verbetering vatbaar. Om methodologische redenen wordt bijvoorbeeld geen rekening gehouden met het gecombineerd effect van verschillende stoffen. In bepaalde milieustudies wordt de totale hoeveelheid aan residuen berekend zonder hiermee echter rekening te houden bij het bepalen van de precieze invloed op het milieu. Plannen om in risicogebieden doelgericht de concentratie van contaminanten in het leefmilieu te monitoren zouden vaker moeten worden toegepast ondanks de hoopgevende resultaten van eerdere opvolgingsverslagen (IMHOTEP-rapport, 2017). De tijdelijke vergunning om het gemedicineerd voormengsel op basis van zinkoxide in de handel toe te laten, zal in 2020 teruggetrokken worden wegens problemen met de werkzaamheid en ontbrekende gegevens over het onstaan van kruisresistentie tegen antibiotica. Het risico voor het leefmilieu dat bij het begin reeds werd opgemerkt, leidde tot een bijzondere opvolging. Dit voorbeeld toont het belang aan van deze aanpak wanneer er een twijfel is voor het afleveren van een vergunning om een diergeneesmiddel in de handel te brengen. Er wordt opgemerkt dat zinkoxide momenteel nog toegelaten is als voederadditief voor varkens.

In de toekomst kunnen de normen die gehanteerd worden tijdens risicobeoordeling evolueren indien de beoordeling zou gebeuren per productcategorie (geneesmiddelen, biociden, …) binnen een globale aanpak van One Health zoals gedefinieerd door het WHO, waarbij rekening gehouden wordt met de verschillende contaminatiebronnen en het verband tussen de verschillende geïmpacteerde organismen.

Dierenartsen en officina-apothekers kunnen de gebruiker informeren dat wanneer een diergeneesmiddel in de handel gebracht wordt, er rekening gehouden werd met zijn acute en chronische ecotoxiciteit. Zoals voor elke risicoanalyse, is ook het chemisch risico niet nul. Dankzij het voorzorgsprincipe en door rekening te houden met de meest kritische situatie en de huidige stand van de wetenschap wordt dit risico verlaagd en kan het onder controle gehouden worden door het diergeneesmiddel slechts indien nodig toe te dienen en dit volgens de gebruiksaanwijzing. Ook al wordt het risico als aanvaardbaar beschouwd dan wil dit nog niet zeggen dat dit voor iedereen zo is. Voor mensen die zich zorgen maken om deze problematiek, in het bijzonder voor zij die in de biologische landbouw werken of in natuurgebieden die deel uitmaken van het Europese Natura 2000, kunnen beroepsbeoefenaars in de gezondheidszorg zich baseren op de inhoud van de productinformatie (bijsluiter, SKP) aangezien deze een samenvatting is van de nuttige informatie eigen aan een bepaald geneesmiddel. Wanneer er geen bijzondere waarschuwingen of gebruiksvoorschriftenvoor het milieu worden vermeld, gaat men ervan uit dat het risico voor het milieu aanvaardbaar is. Andere maatregelen die de kans op milieutoxiciteit kunnen verkleinen, zijn het gebruik van niet-langwerkende geneesmiddelen of van geneesmiddelen met een nauw werkingsspectrum en het vermijden van orale middelen of van lokaal toe te dienen middelen die in geringere mate geresorbeerd worden. Indien in de productinformatie (bijsluiter, SKP) informatie over ecotoxiciteit of voorzorgsmaatregelen zijn opgenomen dan is het gebruik van dit diergeneesmiddel met een hoger risico verbonden. Het toedienen van dit diergeneesmiddel volgens de productinformatie houdt dit risico onder controle. Eventueel kan gekozen worden om een diergeneesmiddel met een kleiner risico toe te dienen. Voorschriften voor het gebruik van diergeneesmiddelen in de biologische landbouw of in beschermde gebieden kunnen hogere eisen stellen dan Europese basisnormen.

Indien vermoed wordt dat het gebruik van een diergeneesmiddel gepaard gaat met negatieve gevolgen voor het milieu, wordt aangeraden dit te melden bij de dienst farmacovigilantie.

---

Test uw kennis

Eén juist antwoord per vraag

A) Voor diergeneesmiddelen bestemd voor gezelschapsdieren wordt er door de wetgeving geen evaluatie van de ecotoxiciteit opgelegd omdat (duidt het juiste antwoord aan)

1. het volume aan diergeneesmiddelen bij deze diersoorten klein is
2. over het algemeen het risico voor het leefmilieu klein is omdat er geen groepsbehandelingen zijn
3. de posologieën kleiner zijn dan bij nutsdieren
4. omdat de hepatische metabolisatie bij deze kleinere diersoorten sneller is

Het juiste antwoord :2

B) Een eigenaar stelt u een vraag over de mogelijke toxiciteit voor zijn/haar kinderen van een diergeneesmiddel dat als spot-on op de hond wordt aangebracht.

1. Met deze situatie werd rekening gehouden tijdens de evaluatie van de ecotoxiciteit.
2. Deze situatie komt niet aan bod in het kader van de evaluatie van de ecotoxiciteitsrisico's maar wordt afzonderlijk geëvalueerd vooraleer er een vergunning wordt afgeleverd.
3. Deze vraag stelt zich niet omdat alle stoffen die als spot-on op de huid aangebracht worden, vervolgens doorheen de huid geabsorbeerd worden.
4. Deze vraag stelt zich niet omdat de stoffen die als spot-on op de huid aangebracht worden, niet transcutaan geabsorbeerd worden maar zich concentreren in de talgklieren

Juiste antwoord: 2

C) De risicoanalyse voor ecotoxiciteit van een diergeneesmiddel

1. is een evaluatie die uitgevoerd wordt op het niveau van een dier.
2. is een evaluatie die uitgevoerd wordt op het niveau van een groep dieren waarbij rekening gehouden wordt met het gemiddelde van de posologieën die in de SKP opgenomen zijn.
3. is een evaluatie waarbij rekening gehouden wordt met de gebruiksomstandigheden die het gevaarlijkste zijn voor het leefmilieu waardoor het voorzorgsprincipe gerespecteerd wordt.
4. is een evaluatie van het potentieel gevaar dat het gebruik van het diergeneesmiddel bij het dier veroorzaakt.

Juiste antwoord: 3

D) In gebieden die erkend zijn in het Europees Natura 2000 netwerk, wordt in het algemeen

1. het gebruik van antiparasitica verboden
2. het hanteren van strengere normen dan deze van de Europese regelgeving verboden.
3. het toepassen van strengere normen dan deze uit het wettelijk kader nadrukkelijk toegelaten.
4. het toepassen van strengere normen dan deze uit het wettelijk kader niet uitgesloten.

Juiste antwoord:4

E) De gebruiksaanwijzingen in verband met ecotoxiciteit die in de productinformatie (bijsluiter, SKP) zijn opgenomen

1. moeten door de gebruiker opgevolgd worden.
2. zijn raadgevingen die de gebruiker mag opvolgen zonder hiertoe verplicht te zijn.
3. kunnen door de dierenarts worden aangepast en deze aanpassingen worden vermeld in het voorschrift.
4. kunnen door de dierenarts worden aangepast na akkoord van het FAGG

Juiste antwoord:1

F) De SKP van een diergeneesmiddel vermeldt toxische effecten voor het milieu.

1. Dit betekent dat het risico voor het leefmilieu niet gekend is en dat men dieren van een eigenaar die gevoelig is voor deze problematiek beter niet met deze diergeneesmiddelen behandelt.
2. Dit betekent dat het risico voor het leefmilieu reëel is en werd geîdentificeerd maar dat de risicoanalyse toeliet om gebruiksaanwijzingen te formuleren om dit risico onder controle te houden.
3. Dit zijn algemene gebruiksaanwijzingen die niet belangrijk zijn.
4. Zulke effecten worden nooit nadrukkelijk vermeld in de SKP.

Juiste antwoord: 2

G) Indien na het gebruik van een diergeneesmiddel een ecologisch incident vermoed wordt,

1. 1) hoeft de dierenarts niet te reageren omdat dit niet tot zijn/haar professionele competenties behoort.
2. 2) licht de dierenarts of de gebruiker de dienst geneesmiddelenbewaking van het FAGG in die het oorzakelijk verband tussen het incident en het gebruik van het diergeneesmiddel onderzoekt.
3. 3) raadt de dierenarts de eigenaar aan om klacht neer te leggen bij het FAGG.
4. 4) zal de dierenarts zijn/haar beroepsaansprakelijkheidsverzekering tussen beide laten komen om het risico te beoordelen en de schade vergoeden.

Juiste antwoord: 2

H) Het cascadesysteem kan toegepast worden voor nutsdieren op voorwaarde dat de actieve bestanddelen toegelaten zijn door de Verordening (EU) 37/2010. Binnen deze context is het gebruik van geneesmiddelen bestemd voor de mens mogelijk. In dat geval

1. is het risico voor het milieu niet onder controle.
2. is het risico voor het milieu onder controle want dit werd geëvalueerd rekening houdend met zijn gebruik bij de mens vooraleer het geneesmiddel in het handel werd gebracht
3. is het risico voor het milieu onder controle want dit werd geëvalueerd rekening houdend met literatuurgegevens over de effecten van de actieve bestanddelen vooraleer het geneesmiddel in het handel werd gebracht
4. is het risico voor het milieu onder controle want dit werd geëvalueerd vooraleer het geneesmiddel in de handel werd gebracht in functie van zijn kwantitatieve samenstelling van de actieve substanties van het geneesmiddel

Juiste antwoord: 1

I) Bij de beoordeling van het ecotoxiciteitsrisico van diergeneesmiddelen wordt rekening gehouden met de volgende risicofactoren

1. de gebruikte hoeveelheden van de substanties en het aantal dieren per behandeling
2. de toxiciteit voor de gebruiker
3. de toxiciteit voor personen die in contact komen met behandelde dieren
4. de toxiciteit voor andere doeldieren

Juiste antwoord: 1

J) Milieutoxiciteit is

1. kenmerkend voor elk actief bestanddeel en bijgevolg is deze voor alle geneesmiddelen met dezelfde actieve bestanddelen identiek
2. kenmerkend voor elk actief bestanddeel en bijgevolg is deze voor alle geneesmiddelen met dezelfde actieve bestanddelen identiek op voorwaarde dat ze eenzelfde toedieningsweg hebben
3. onafhankelijk van de farmacokinetiek van het geneesmiddel
4. eigen aan elk geneesmiddel

Juiste antwoord: 4

K) Diergeneesmiddelen die vrij van voorschrift zijn en die door de officina-apotheker afgeleverd kunnen worden,

1. worden nooit geëvalueerd op vlak van ecotoxiciteit.
2. werden eventueel geëvalueerd inzake hun ecotoxiciteit naargelang hun gebruik en de risicofactoren die met dit gebruik gepaard gaan.
3. worden niet geëvalueerd zelfs indien ze bestemd zijn om toegediend te worden aan nutsdieren.
4. kunnen gevaarlijk zijn voor het leefmilieu.

Juiste antwoord: 2

L) Antibiotica kunnen in de omgeving

1. een effect hebben op algen en watervlooien.
2. uitsluitend een effect hebben op bacteriën.
3. niet verantwoordelijk zijn voor de selectie van antibioticaresistentie
4. geen effect hebben

Juiste antwoord: 1

M) Wat is de correcte stelling?

1. Alle diergeneesmiddelen met macrocyclische lactones hebben een vergelijkbaar risico voor het leefmilieu .
2. Diergeneesmiddelen met macrocyclische lactones, waarvoor de SKP effecten op het leefmilieu vermeld, vormen een bepaald risico. Dit risico kan onder controle gehouden worden door het nemen van bepaalde gebruiksaanwijzingen.
3. Indien geen risico voor het leefmilieu in de SKP vermeld is, betekent dit dat het risico gelijk is aan nul.
4. Indien geen risico voor het leefmilieu in de SKP vermeld is, betekent dit dat het risico niet geëvalueerd werd.

Juiste antwoord: 2

N) Het doel in fase I is

1. het evalueren van het milieurisico.
2. het bepalen van de concentraties aan actieve moleculen in het milieu.
3. het berekenen van de concentraties aan actieve stoffen, metabolieten niet meegerekend, in het milieu.
4. het evalueren van milieueffecten van de actieve stoffen.

Juiste antwoord: 2

O) Het doel in fase II is

1. het beschrijven van de effecten veroorzaakt door de hoogst mogelijke concentratie actieve moleculen.
2. het berekenen van de concentraties van actieve moleculen in het milieu.
3. het berekenen van de concentraties aan actieve moleculen in het milieu, zonder rekening te houden met de metabolieten
4. het evalueren van de effecten van de actieve moleculen bij concentraties die in het milieu terecht kunnen komen.

Juiste antwoord: 4

---

Bijlage 1 – Huidig wettelijk kader

Guideline on environmental impact assessment (EIAS) for veterinary medicinal products – Phase I. CVMP/VICH/592/98. 30 June 2000.
Guideline on environmental impact assessment for veterinary medicinal products phase II. CVMP/VICH/790/03. October 2005.
Guideline on environmental impact assessment for veterinary medicinal products in support of the VICH guidelines GL6 and GL38. EMEA/CVMP/ERA/418282/2005-Rev.1- Corr. 24 June 2016.
Richtlijn 92/18/EEG van de Commissie van 20 maart 1992 tot wijziging van de bijlage bij Richtlijn 81/852/EEG van de Raad inzake de analytische, toxicologisch- farmacologische en klinische normen en voorschriften betreffende proeven op geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik
FAQ
OESO-tests OECD – bees

---

Bibliografie

• Bártíková H., Podlipná R. and Skálová L., 2016. Veterinary drugs in the environment and their toxicity to plants. Chemosphere. 144:2290-2301.
• Białk-Bielinska A., Stolte S., Arning J., Uebers U., Böschen A., Stepnowski P. and Matzke M., 2011. Ecotoxicity evaluation of selected sulphonamides. Chemosphere. 85:928-933.
• Borecka M., Białk-Bielinska A., Halinski Ł.P., Pazdro K., Stepnowski P. and Stolte S., 2016. The influence of salinity on the toxicity of selected sulfonamides and trimethoprim towards the green algae Chlorella vulgaris. Journal of Hazardous Materials. 308:179-186.
• Boxall A.B.A, Kolpin D.W., Halling-Sørensen B. and Tolls J., 2003. Are Veterinary Medicines Causing Environmental Risks? Environmental Science and Technology. 286:294.
• De Liguoro M., Di Leva V., Dalla Bona M., Merlanti R., Caporale G. and Radaelli G., 2012. Sublethal effects of trimethoprim on four freshwater organisms. Ecotoxicology and Environmental Safety. 82:114-121.
• Diniz M.S., Salgado R., Pereira V.J., Carvalho G., Oehmen A., Reis M.A.M. and Noronha J.P., 2015. Ecotoxicity of ketoprofen, diclofenac, atenolol and their photolysis byproducts in zebrafish (Danio rerio). Science of the Total Environment. 505:282-289.
• Eguchi K., Nagase H., Ozawa M., Endoh Y.S., Goto K., Hirata K., Miyamoto K. and Yoshimura H., 2004. Evaluation of antimicrobial agents for veterinary use in the ecotoxicity test using microalgae. Chemosphere. 57:1733-1738.
• Horvat A.J.M., Petrovic M., Babic S., Pavlovic D.M., Ašperger D., Pelko S., Mance A.D. and Kaštelan-Macan M., 2012. Analysis, occurrence and fate of anthelmintics and their transformation products in the environment. Trends in Analytical Chemistry. 31:61-84.
• Imbs-Viallet A.-M., 2007. Médicaments vétérinaires et sécurité pour l’environnement. Bulletin de l’Académie Vétérinaire de France. 161(1):23-30.
• Johnson A.C., Keller V., Dumont E. and Sumpter J.P., 2015. Assessing the concentrations and risks of toxicity from the antibiotics ciprofloxacin, sulfamethoxazole, trimethoprim and erythromycin in European rivers. Science of the Total Environment. 511:747-755.
• Kolar B., Arnuš L., Jeretin B., Gutmaher A., Drobne D. and Durjava M.K., 2014. The toxic effect of oxytetracycline and trimethoprim in the aquatic environment. Chemosphere. 115:75-80.
• Kołodziejska M., Maszkowska J., Białk-Bielinska A., Steudte S., Kumirska J., Stepnowski P. and Stolte S., 2013. Aquatic toxicity of four veterinary drugs commonly applied in fish farming and animal husbandry. Chemosphere. 92:1253-1259.
• Liebig M., Fernandez A.A., Blübaum-Gronau E., Boxall A., Brinke M., Carbonell G., Egeler P., Fenner K., Fernandez C., Fink G., Garric J., Halling-Sørensen B., Knacker T., Krogh K.A., Küster A., Löffler D., Angel M., Cots P., Pope L., Prasse C., Römbke J., Rönnefahrt I., Schneider M.K., Schweitzer N., Tarazona J.V., Ternes T.A., Traunspurger W., Wehrhan A. and Duis K., 2010. Environmental Risk Assessment of Ivermectin: A Case Study. Integrated Environmental Assessment and Management. 6 (S1):567-587.
• Morley N.J., 2009. Environmental risk and toxicology of human and veterinary waste pharmaceutical exposure to wild aquatic host-parasite relationships. Environmental Toxicology and Pharmacology. 27:161-175.
• Powell K., Foster C. and Evans S., 2018. Environmental dangers of veterinary antiparasitic agents. Veterinary Record. doi: 10.1136/vr.k4690.
• Prasse C., Löffler D. and Ternes T.A. Environmental fate of the anthelmintic ivermectin in an aerobic sediment/water system. Chemosphere. 77:1321-1325.
• Virlouvet G., 2006. Réglementation des médicaments vétérinaires au regard de leur impact sur l’environnement
• Rapport NatAgriWal, 2016
• Rapport IMHOTEP, 2017