Introduction
Les vétérinaires et propriétaires remarquent parfois de grandes différences en termes de relation dose-effet pour un médicament : certains animaux réagissent bien à la dose déterminée alors que d'autres ne réagissent pas ou subissent des effets indésirables graves. Pour certains médicaments, cette variation peut être expliquée par des facteurs génétiques.
Un exemple connu en médecine vétérinaire est la sensibilité accrue des collies et autres chiens de berger aux effets indésirables d'ordre neurologique des lactones macrocycliques lorsqu'ils sont porteurs d'une mutation de délétion dans le gène ABCB1 (gène MDR-1), qui code pour la glycoprotéine P (P-gp) (1). (voir aussi Folia Veterinaria 2010 : La sensibilité de certaines races canines à l'ivermectine serait due à une mutation génétique).
De même, la récupération plus lente souvent observée chez les lévriers après une anesthésie au p.ex. thiopental ou propofol est d'origine génétique. Suite à une mutation génétique, ces chiens produisent beaucoup moins de cytochrome P450 (CYP) 2B11. Cette enzyme joue un rôle important chez le chien dans la métabolisation de beaucoup de médicaments, dont le thiopental et le propofol. Chez les chiens concernés, ces substances sont métabolisées beaucoup plus lentement, avec des concentrations plasmatiques plus importantes et, par conséquent, une récupération plus lente (2).
Des études cliniques et des rapports anecdotiques montrent de grandes différences dans l'effet analgésique du tramadol chez les chiens, attribuées à des différences de métabolisation de cette substance en son métabolite actif. Ces différences peuvent être dues à des facteurs génétiques ou à des substances xénobiotiques ayant une influence sur le processus de métabolisation du tramadol (3).
Dans cet article, nous essayons de déterminer si les différences génétiques observées entre les chiens ou certaines substances peuvent influencer la métabolisation du tramadol.
Le tramadol
Le tramadol est commercialisé en Belgique pour le traitement de la douleur légère chez le chien. Contrairement au chat, l'effet analgésique du tramadol est très variable et souvent insuffisant chez le chien (3). Chez l'homme, un polymorphisme génétique dans la métabolisation du tramadol est décrit depuis longtemps, avec pour conséquence un effet analgésique moindre chez les personnes dites poor metabolizers, qui produisent moins de métabolite actif. Par comparaison avec les personnes dites extensive metabolizers, qui produisent suffisamment de métabolite actif, l'effet analgésique du tramadol chez les poor metabolizers est fortement diminué (3).
L'effet analgésique du tramadol1 se base principalement sur l'activité de l'un de ses métabolites : l'O-desméthyltramadol (M1). Par comparaison avec p.ex. le chat ou les extensive-metabolizers chez l'homme, les concentrations plasmatiques de ce métabolite chez le chien sont relativement faibles (3), (5), (6), (7), (8), (9), (10).
Les différences de métabolisation du tramadol en M1 devraient par conséquent être la cause d'une concentration plasmatique en M1 faible, ce qui pourrait causer l'effet analgésique variable ou insuffisant chez le chien.
Métabolisation & pharmacocinétique du tramadol
La métabolisation du tramadol chez le chien est globalement comparable à celle chez l'homme et chez le chat : il est soit métabolisé en métabolite actif M1 soit en métabolite inactif M22. Voir Figure 1.
Le M1 et le M2 sont ensuite métabolisés en M53 inactif qui, tout comme le M1, peut être conjugué à son glucuronide, tous les glucuronides conjugués étant inactifs (11), (3), (10), (12).
Figure 1 : Métabolisation hépatique du tramadol chez le chien en ses principaux métabolite, avec les CYP principaux pour chaque réaction (3) (10) (11). Les métabolites inactifs sont en vert claire, les métabolites actifs en vert foncé.
Perez et al. (3), (10) ont comparé la production de M1, de M2 et de M5 dans les microcosmes hépatiques de l’homme, du chat et du chien. Les principaux CYP responsables de la métobolisation du tramadol en M1, M2 et M5 chez le chien sont repris dans la Figure 1. Bien qu’étant orthologues4 de ceux qui métabolisent le tramadol chez l’homme, ces CYP semblent cependant fort différents. L’étude de Perez et al. (10) a notamment montré des différences spécifiques claires dans le degré de formation du M1 (chat > chien > homme) et du M2 (chien > chat > homme) (3). La concentration plasmatique plus faible en M1 chez le chien serait donc la conséquence d’une métabolisation plus efficace du tramadol en M2 inactif, aux dépends de la formation du M1 (3). De plus, la formation du M5 à partir du M1 et du M2 se produit beaucoup plus vite chez le chien que chez le chat ou l’homme (10) et la glucuronidation du M1 et du M5 est plus importante chez le chien que chez le chat (8), (12).
Ces résultats sont cohérents avec les études pharmacocinétiques du tramadol chez le chien. Le plasma canin contient principalement du M5 et du M2, avec de faibles concentrations de tramadol et des concentrations très faibles voire non détectables de M1. Le M5 est le métabolite principalement détecté dans l’urine, avec de très faibles concentrations en M1, sous forme de leurs glucuronides respectifs (6), (7), (8), (12) (9).
Les enzymes impliquées dans la glucuronidation du M1 et du M5 et dans la métabolisation du tramadol et de ses métabolites dans d’autres organes n’ont pas été étudiées. La métabolisation du tramadol par les CYP de l’intestin – où l’on retrouve principalement les CYP3A12 et CYP2B11 mais pas de CYP2D15 (12) – pourrait contribuer à expliquer l’important first pass effect5 qui survient après administration orale de tramadol (5), (9), (7), (13).
Existe-t-il un polymorphisme génétique qui influencerait l’efficacité du tramadol chez le chien ?
De nombreux gènes responsables de l’expression des enzymes métaboliques, des protéines de transport ou des récepteurs aux médicaments peuvent influencer l’efficacité et la sécurité d’un médicament. L’influence des variations génétiques individuelles sur l’utilisation d’un médicament est étudiée en pharmacogénétique, un sujet récemment mis en lumière dans les articles de Campion & Dowell (14) et de Mealey et al. (15).
Par analogie avec le polymorphisme génétique du gène CYP2D6, responsable de la différence entre poor- et extensive-metabolizers chez l’homme, les variants génétiques, individuels ou dépendant de la race, du gène canin CYP2D15 pourraient expliquer les différences de métabolisation et donc d’efficacité du tramadol. Ainsi, de nombreux polymorphismes génétiques sont connus pour les gènes CYP2D15, CYP2B11 et CYP2C41, responsables de la métabolisation de nombreux médicaments, dont le tramadol, chez le chien. Cependant, jusqu'à présent, aucune différence dans la métabolisation ou la réponse clinique du tramadol n'a pu y être liée (16), (10), (17), (14).
Le polymorphisme génétique de la protéine de transport P-gp décrite chez le chien (et le chat) (17) pourrait influencer l’absorption, la distribution et l’élimination du tramadol et donc son effet analgésique mais, tout comme cela a été constaté chez l’homme pour le tramadol et le M1, ni le tramadol ni les M1, M2 et M5 ne semblent être des substrats de la glycoprotéine P chez le chien (10). Pour d’autres protéines de transport potentielles, pour lesquelles le rôle de protéine de transport du tramadol n’a d’ailleurs pas été étudié, aucun polymorphisme génétique n’est connu, du moins chez le chien (17).
Enfin, il ne peut être exclu que le tramadol possède, chez certains chiens/races de chiens, une plus grande affinité pour les récepteurs opioïdes ou qu'il inhibe davantage le recaptage de la noradrénaline et de la sérotonine, ce qui renforcerait son effet analgésique, mais cette hypothèse n'a pas non plus été étudiée (9).
Certaines substances peuvent-elles influencer la métabolisation du tramadol ?
Les molécules présentes dans le régime alimentaire ou les médicaments peuvent influencer le métabolisme d’un médicament en inhibant ou en induisant certaines enzymes CYP. Le tramadol est souvent administré concomitamment à d’autres médicaments. Il n’est donc pas exclu que certains de ces médicaments influencent le processus métabolique du tramadol et, par conséquent, son effet analgésique.
L’étude de Perez et al. (19) a établi que, parmi les 86 molécules testées, une seule substance, le fluconazole, pouvait inhiber la formation de M2 à partir du tramadol et la formation de M5 à partir du M1, sans inhiber la formation de M1 à partir du tramadol. Le fluconazole accroissait également la concentration plasmatique en M1 chez les chiens traités au tramadol. Cette étude (19) a aussi montré que plusieurs des substances testées, dont l’acépromazine, l’alfaxalone, le chloramphénicol, la codéine, etc. pouvaient inhiber la formation de M1.
Kukanich et al. (2017) ont montré que le kétoconazole et la cimétidine pouvaient augmenter significativement la biodisponibilité du tramadol après administration orale chez le chien. Des études supplémentaires sont nécessaires afin de savoir s’il s’agit d’une conséquence de l’influence de ces substances sur les CYP intestinaux ou de l’inhibition d’un système de transport d’efflux intestinal (13).
Des études cliniques ultérieures doivent encore déterminer dans quelle mesure l’administration concomitante de fluconazole, de kétoconazole ou de cimétidine et de tramadol influence l’effet analgésique du tramadol chez le chien.
Conclusion
Les études citées dans cet article expliquent en grande partie les différences spécifiques de métabolisation, de pharmacocinétique et d’efficacité du tramadol chez le chien, le chat et l’homme. Que des facteurs génétiques soient à la base des différences interindividuelles canines n’est pas exclu mais n’a pas encore été démontré, malgré l’étude menée de manière extensive décrite ci-dessus.
La métabolisation du tramadol illustre que malgré les grandes similitudes existant entre les CYP orthologues humains et canins (ou d’autres espèces animales), des différences potentielles dans la spécificité des substrats ou dans la distribution tissulaire de ces enzymes peuvent influencer la métabolisation d’un médicament et donc son efficacité et sa sécurité (16), (17).
Les interactions médicamenteuses peuvent influencer la biodisponibilité et les concentrations plasmatiques du tramadol et de ses métabolites. La pertinence clinique de ces influences doit encore être étudiée de manière plus approfondie.
Notes
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Le tramadol est un analgésique central à action faible qui exerce une action agoniste sur les récepteurs opioïdes (principalement les récepteurs opioïdes mu) et un effet inhibiteur sur la recapture neuronale des neurotransmetteurs sérotonine et noradrénaline. L'affinité du O-desméthyltramadol (M1) pour les récepteurs mu est beaucoup plus grande que celle du tramadol (3), (22).
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N- desméthyltramadol (M2)
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N,O-didesméthyltramadol (M5). Le M5 présente une affinité pour les récepteurs opioïdes mu mais, contrairement au tramadol et au M1, il ne pénétrerait pas suffisamment la barrière hémato-encéphalique (Giorgi et al., 2009b).
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Les gènes CYP orthologues ont évolué à partir du même gène ancestral.
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On parle de first pass effect lorsqu’un médicament est métabolisé à un endroit précis du corps, entraînant ainsi une concentration réduite de ce médicament sur le lieu de son action ou dans la circulation générale. Dans le cas des médicaments administrés par voie orale, l’épithélium intestinal et le foie sont responsables du first pass effect. Dans ce cas, toute métabolisation du tramadol dans l'intestin (en ses métabolites inactifs) entraînerait une diminution du tramadol transformé dans le foie en son métabolite actif M1.
Références
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