Inleiding
Dierenartsen of eigenaars merken soms grote verschillen op in de dosis-responsrelatie van een geneesmiddel: sommige dieren reageren goed op een bepaalde dosis, terwijl andere niet reageren of bij deze dosis reeds ernstige bijwerkingen vertonen. Voor sommige geneesmiddelen kan deze variatie verklaard worden door genetische factoren.
Een in de diergeneeskunde bekend voorbeeld is de verhoogde gevoeligheid van vooral collies en andere herdershonden voor de neurologische bijwerkingen van macrocyclische lactones bij honden die drager zijn van een deletiemutatie in het ABCB1-gen (MDR-1-gen) dat codeert voor P-glycoproteïne (P-gp) (1). (zie ook Folia Veterinaria 2010: Ivermectine-overgevoeligheid in bepaalde hondenrassen).
Ook de tragere recovery die vaak gezien wordt bij windhonden na anesthesie met bv. thiopental of propofol, heeft een genetische oorzaak. Door een genmutatie produceren deze honden veel minder cytochroom P450 (CYP) 2B11. Dit enzym speelt bij de hond een belangrijke rol in de metabolisatie van heel wat geneesmiddelen waaronder thiopental en propofol. Bij de getroffen honden worden deze stoffen veel trager gemetaboliseerd, met verlengde verhoogde plasma concentraties en bijgevolg een tragere recovery (2).
Klinische studies en anekdotische rapporten wijzen op grote verschillen in de analgetische werking van tramadol bij honden die toegeschreven worden aan verschillen in de metabolisatie van tramadol tot zijn actieve metaboliet. Deze verschillen kunnen ontstaan door genetische factoren of door bepaalde xenobiotische stoffen die een invloed hebben op het metabolisatieproces van tramadol (3).
In dit artikel trachten we een antwoord te vinden op de vragen of genetische verschillen tussen honden een verschil in metabolisatie van tramadol veroorzaken en of er stoffen bekend zijn die een invloed hebben op dit metabolisme.
Tramadol
Tramadol is in België in de handel voor de behandeling van lichte pijn bij de hond (zie het farmacotherappeutisch commentaar bij tramadol). In tegenstelling tot de situatie bij de kat, is de analgetische werking van tramadol bij de hond zeer wisselvallig en vaak onvoldoende (3). Bij de mens is er reeds langer een genetisch polymorfisme in de metabolisatie van tramadol beschreven dat de oorzaak is van een verminderde analgetische werking van tramadol bij de zgn. poor metabolizers, personen die weinig actieve metaboliet produceren. In vergelijking met de zgn. extensive metabolizers, die voldoende actieve metaboliet produceren, is het analgetisch effect van tramadol bij de poor metabolizers veel kleiner (3).
De analgetische werking van tramadol1 berust vooral op de activiteit van één van zijn metabolieten: O-desmethyltramadol (M1). In vergelijking met bv. de kat of de extensive-metabolizers bij de mens, worden bij de hond relatief lage plasmaconcentraties van deze metaboliet vastgesteld (3), (5), (6), (7), (8), (9), (10).
Verschillen in de metabolisatie van tramadol tot M1 zouden bijgevolg de oorzaak kunnen zijn van een lage plasmaconcentratie van M1, wat op zich zou kunnen leiden tot de wisselvallige of onvoldoende analgetische werking van tramadol bij honden.
Metabolisatie & farmacokinetiek van tramadol
De metabolisatie van tramadol is bij de hond in grote lijnen vergelijkbaar met de metabolisatie bij de mens en de kat: tramadol wordt ofwel gemetaboliseerd tot de actieve metaboliet M1 of tot de inactieve metaboliet M22. Zie Figuur 1.
Zowel M1, als M2 worden daarna verder gemetaboliseerd tot het eveneens inactieve M53 dat net als M1 geconjugeerd kan worden tot zijn glucuronide, met alle glucuronide-conjugaten die inactief zijn (11), (3), (10), (12).
Figuur 1: Metabolisatie in de lever bij de hond van tramadol tot zijn belangrijkste metabolieten met de belangrijkste CYP’s per reactie (3), (10), (11) - De niet actieve metabolieten zijn lichtgroen, de actieve metaboliet is donkergroen
Enzymen die betrokken zijn bij de glucuronidatie van M1 en M5 of bij de metabolisatie van tramadol en zijn metabolieten in andere organen, werden niet onderzocht. De metabolisatie van tramadol door de aanwezige CYP’s in de darm - waar vooral CYP3A12 en CYP2B11 aanwezig zijn, maar geen CYP2D15 (12) - zou echter een verklaring kunnen zijn voor het belangrijke first pass effect5 dat optreedt na orale toediening van tramadol (5), (9), (7), (13).
Zijn er genetische polymorfismen bekend die de werking van tramadol bij de hond beïnvloeden?
Een heel spectrum van genen die verantwoordelijk zijn voor de expressie van metaboliserende enzymen, transporteiwitten of geneesmiddelenreceptoren hebben een impact op de werking en veiligheid van een geneesmiddel. De invloed van individuele variaties in deze genen op het gebruik van een geneesmiddel wordt bestudeerd in de farmacogenetica, een onderwerp dat recent werd toegelicht in de overzichtsartikelen van Campion & Dowell (14), en van Mealey et al. (15).
Naar analogie met het genetisch polymorfisme voor het CYP2D6-gen, dat bij de mens verantwoordelijk is voor het verschil tussen poor- en extensive-metabolizers, zouden genetische varianten van het CYP2D15-gen bij de hond, individuele of rasgebonden verschillen in de metabolisatie en dus in de werking van tramadol kunnen verklaren. Zowel voor CYP2D15, CYP2B11 en CYP2C41 die bij de hond verantwoordelijk zijn voor de metabolisatie van heel wat geneesmiddelen waaronder tramadol, zijn er meerdere genetische polymorfismen bekend. Tot nog toe konden hier echter geen verschillen in de metabolisatie of klinische respons van tramadol aan worden gekoppeld (16), (10), (17), (14).
Het genetisch polymorfisme in het transporteiwit P-gp dat bij de hond (en de kat) werd beschreven (17), zou een invloed kunnen hebben op de absorptie, verdeling en eliminatie van tramadol en op die manier zijn analgetische werking beïnvloeden. Maar net zoals dit eerder reeds werd vastgesteld voor tramadol en M1 bij de mens, blijken bij de hond noch tramadol, noch M1, M2 of M5, substraten te zijn voor het P-glycoproteïne (10). Voor andere mogelijke transporteiwitten, waarvan de rol als transporteiwit voor tramadol trouwens niet werd onderzocht, zijn er bij de hond althans, geen genetische polymorfismen bekend (17).
Tot slot kan het niet worden uitgesloten dat tramadol bij sommige honden/hondenrassen toch een hogere affiniteit voor de opioïdereceptoren bezit of in grotere mate de noradrenaline- en serotonine-reuptake inhibeert wat zijn analgetische werking ten goede zou komen, maar ook dit werd niet onderzocht (9).
Zijn er stoffen die de metabolisatie van tramadol kunnen beïnvloeden?
Molecules aanwezig in het dieet of in geneesmiddelen kunnen een invloed hebben op het metabolisme van een geneesmiddel door bepaalde CYP-enzymen te inhiberen of te induceren. Tramadol wordt vaak gelijktijdig met andere geneesmiddelen toegediend. Het is bijgevolg niet uitgesloten dat sommige van deze geneesmiddelen een invloed hebben op het metabolisatieproces van tramadol en dus op zijn analgetische werking.
In de studie van Perez et al. (19), bleek dat van de 86 geteste molecules slechts één stof, fluconazol, de vorming van M2 uit tramadol en de vorming van M5 uit M1 kan afremmen zonder de vorming van M1 uit tramadol te verhinderen. Fluconazol verhoogde ook daadwerkelijk de plasmaconcentratie van M1 in honden behandeld met tramadol. Deze studie (19) toonde echter ook aan dat heel wat van de geteste stoffen waaronder acepromazine, alfaxalone, chlooramfenicol, codeïne, enz. de vorming van M1 kunnen inhiberen.
Kukanich et al. (2017) toonden aan dat ketoconazol en cimetidine de biologische beschikbaarheid van tramadol na orale toediening bij honden significant kunnen verhogen. Of dit een gevolg is van de invloed van deze stoffen op CYP’s in de darm of van de inhibitie van een effluxtransportsysteem in de darm dient verder te worden onderzocht (13).
Of en in welke mate het gelijktijdig toedienen van fluconazol, ketoconazol of cimetidine met tramadol ook werkelijk het analgetisch effect van tramadol bij de hond beïnvloedt, dient nog te worden onderzocht in klinische studies.
Besluit
De in dit artikel geciteerde onderzoeken verklaren grotendeels de diersoortspecifieke verschillen in de metabolisatie, farmacokinetiek en werking van tramadol bij de hond, de mens en de kat. Of genetische factoren aan de basis liggen van interindividuele verschillen bij honden is daarbij niet uitgesloten maar is ondanks het uitvoerig onderzoek dat hierboven werd beschreven, nog niet aangetoond.
De metabolisatie van tramadol illustreert dat niet tegenstaande de grote overeenkomsten die er bestaan tussen de orthologe4 CYP’s van mensen en honden (of andere diersoorten), mogelijke verschillen in de substraatspecificiteit of in de weefselverdeling van deze enzymen, een invloed kunnen hebben op de metabolisatie van een geneesmiddel en dus op zijn werking en veiligheid (16), (17).
Interacties tussen geneesmiddelen kunnen een invloed hebben op de biologische beschikbaarheid en op de plasmaconcentraties van tramadol en zijn metabolieten. Of deze invloeden klinisch relevant zijn, moet verder worden onderzocht.
Voetnoten
-
Tramadol is een zwak werkend, centraal analgeticum met een agonistische werking op opioïde receptoren (vnl. mu-opioïde receptoren) en een remmende werking op de neuronale heropname van de neurotransmitters serotonine en noradrenaline. De affiniteit van O-desmethyltramadol (M1 ) voor de mu-receptoren is veel groter dan deze van tramadol (3), (22).
-
N- desmethyltramadol (M2)
-
N,O-didesmethyltramadol (M5). M5 vertoont affiniteit voor de mu-opioïde receptoren maar zou in tegenstelling tot tramadol en M1 niet of onvoldoende doorheen de bloed-hersen-barrière penetreren (Giorgi et al., 2009b).
-
De genen van orthologe CYP’s zijn geëvolueerd vanuit hetzelfde voorouderlijke gen.
-
Men spreekt van een first pass effect wanneer een geneesmiddel op een bepaalde plaats in het lichaam gemetaboliseerd wordt waardoor van dit geneesmiddel een verlaagde concentratie aanwezig zal zijn op de plaats van zijn werking of in de algemene circulatie. Voor geneesmiddelen die oraal toegediend worden, zijn het darmepitheel en de lever verantwoordelijk voor het first pass effect. In dit geval zou door een eventuele metabolisatie van tramadol in de darm (tot zijn inactieve metabolieten), minder tramadol in de lever omgezet kunnen worden tot zijn actieve metaboliet M1.
Verwijzingen
1. Ivermectin sensitivity in collies is associated with a deletion mutation of the mdr1 gene. Mealey, K. L., Bentjen, S., Gay, J., Cantor, G. 2001, Pharmacogenetics, pp. 11, 727–733.
2. Pharmacogenomics of poor drug metabolism in Greyhounds: Cytochrome P450 (CYP) 2B11 genetic variation, breed distribution, and functional characterization. Martinez, S.E., Andresen, M.C., Zhu, Z., Papageorgiou I., Court M.H. 2020, Scientific Reports, pp. Jan 9;10(1):69. doi: 10.1038/s41598-019-56660-z.
3. Tramadol Metabolism to O-Desmethyl Tramadol (M1) and N-Desmethyl Tramadol (M2) by Dog Liver Microsomes: Species Comparison and Identification of Responsible Canine Cytochrome P450s. Perez Jimenez T.E., Mealey KL, Grubb TL, Greene SA, Court MH. 2016, DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, pp. Dec;44(12):1963-1972. doi: 10.1124/dmd.116.071902. Epub 2016 Oct 6. PMID: 27758804.
4. Pharmacokinetics of tramadol and the metabolite O-desmethyltramadol in dogs. Kukanich B., Papich M.G. 2004, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, pp. 27, 239–246.
5. Pharmacokinetics of tramadol and its major metabolites following rectal and intravenous administration in dogs . Giorgi M, Del Carlo S, Saccomanni G, Łebkowska-Wieruszewska B, Kowalski CJ. 2009, New Zealand Veterinary Journal, pp. 57(3):146-52. doi: 10.1080/00480169.2009.36894. .
6. Pharmacokinetic evaluation of tramadol and its major metabolites after single oral sustained tablet administration in the dog: a pilot study. Giorgi M, Saccomanni G, Lebkowska-Wieruszewska, Kowalski C. 2009, The Veterinary Journal, pp. 180; 253-255.
7. Pharmacokinetic and urine profile of tramadol and its major metabolites following oral immediate release capsules administration in dogs. Giorgi M., Del Carlo S, Saccomanni G, Lebkowska-Wieruszewska B, Kowalski CJ. 2009, Veterinary Research Communications, pp. 33:875–885.
8. Pharmacokinetics and antinociceptive effects of oral tramadol hydrochloride administration in Greyhounds. Kukanich B., Papich M.G. 2011, American Journal of Veterinary Research, pp. Vol. 72, No. 2, Pages 256-262.
9. Identification of canine cytochrome P-450s (CYPs) metabolizing the tramadol (+)-M1 and (+)-M2 metabolites to the tramadol (+)-M5 metabolite in dog liver microsomes. Perez Jimenez TE, Mealey KL, Schnider D, Grubb TL, Greene SA, Court MH. 2018, Journal of Veterinary Pharmacological Therapy, pp. 41(6):815-824. doi: 10.1111/jvp.12706.
10. Metabolism of the analgesic drug, tramadol hydrochloride, in rat and dog. Wu W.N., McKown LA, Gauthier AD, Jones WJ, Raffa RB. 2001, Xenobiotica, pp. 31(7):423-41. doi: 10.1080/00498250110057378.
11. ntrinsic clearance rate of O-desmethyltramadol (M1) by glucuronide conjugation and phase I metabolism by feline, canine and common brush-tailed possum microsomes. Izes AM, Kimble B, Govendir M. 2020, Xenobiotica, pp. 50(7):776-782.
12. Mass Spectrometry-Based Quantification of CYP Enzymes. Heikkinen AT, Friedlein A, Lamerz J, Jacob P., Cutler P., Fowler S., Williamson T., Tolando R., Lave T., Parrot N. 2012, Pharmaceutical research, pp. 9:1832–1842.
13. The effects of ketoconazole and cimetidine on the pharmacokinetics of oral tramadol in greyhound dogs. Kukanich B., Kukanich K., Black J. 2017, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, pp. 40(6):e54-e61 Erratum in J Vet Pharmacol Ther. 2018 Apr;41(2):354.
14. Translating Pharmacogenetics and Pharmacogenomics to the Clinic: Progress in Human and Veterinary Medicine. Campion DP, Dowell FJ. 2019, Frontiers in Veterinary Science, p. 6:22.
15. Personalized medicine: going to the dogs? Mealey K.L., Martinez S.E., Villarino N.F., Court M.H. 2019, Human Genetics, pp. 138, pages 467–481.
16. Canine cytochrome P450 (CYP) pharmacogenetics. Court M.H. 2013, Veterinary Clinics North America Small Animal Practice, pp. 43(5): 1027–1038.
17. Population variability in animal health: Influence on dose-exposure–response relationships: Part I: Drug metabolism and transporter systems. Martinez M.N., Court M.H., Fink-Gremmels J., Mealy K.L. 2018, Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics, pp. 41(4):E57-E67.
18. Top 5 Breed-Specific Considerations to Avoid Adverse Drug Effects. Mealy K. & Court M.H. 2021, Clinician's Brief, p. july/august.
19. Oral Coadministration of Fluconazole with Tramadol Markedly Increases Plasma and Urine Concentrations of Tramadol and the O- Desmethyltramadol Metabolite in Healthy Dogs. Perez Jimenez T.E., Kukanich B, Joo H, Mealey KL, Grubb TL, Greene SA, Court MH. 2019, Drug Metab Dispos, pp. 47(1):15-25.
20. Tramadol Metabolism to O-Desmethyl Tramadol (M1) and N-Desmethyl Tramadol (M2) by Dog Liver Microsomes: Species Comparison and Identification of Responsible Canine Cytochrome P450s. Perez Jimenez T.E., Mealey KL, Grubb TL, Greene SA, Court MH. 2016, DRUG METABOLISM AND DISPOSITION, pp. Dec;44(12):1963-1972. doi: 10.1124/dmd.116.071902. Epub 2016 Oct 6. PMID: 27758804.
21. Pharmacoepigenetics: Its Role in Interindividual Differences in Drug Response. Gomez A.., Ingelman-Sundberg M. 2009, Clinical Pharmacology and Therapeutics, pp. 85(4), 426–430.
22. PharmGKB summary: tramadol pathway. Gong L., Stamer U.M., Tzvetkov M.V., Altman R.B., Klein T.E. 2014, Pharmacogenet Genomics, pp. 24(7): 374–380. doi:10.1097/FPC.0000000000000057.
23. Efficacy of tramadol for postoperative pain management. Donati P.A., Tarragona L., Franco J.V.A. , Kreil V., Fravega R., Diaz A., Verdier N.,Otero P.E. 2021, Veterinary Anaesthesia and Analgesia, pp. Volume 48, Issue 3,.