Ivermectine-overgevoeligheid in bepaalde hondenrassen

In 1983 werd voor het eerst melding gemaakt van ivermectinetoxiciteit bij de Collie. Recent onderzoek kon de oorzaak van deze overgevoeligheid voor ivermectine bij Collies aanduiden. Ivermectine-intoxicatie wordt gekenmerkt door ernstige neurologische symptomen bij bepaalde Collies en dit met dosissen die 50 tot 200 maal kleiner zijn dan deze die bij andere honden zoals de Beagle, toxische effecten zouden veroorzaken. Bij de Collie werden eveneens gevallen van neurotoxiciteit gemeld na toediening van loperamide. Ook bij andere hondenrassen werden gevallen van overgevoeligheidsreacties vastgesteld.

Met dit artikel willen we de praktijkdierenarts attent maken op de mogelijke gevolgen die het gebruik van sommige stoffen zoals ivermectine bij bepaalde hondenrassen kan hebben.

Het mdr1-gen en de rol van P-gp

In 2001 werd bij ivermectine-overgevoelige Collies een mutatie vastgesteld op het mdr1-gen (multi-drug-resistance 1 gen). Dit gen codeert voor een transmembranair glycoproteïne P (P-gp) dat instaat voor het transport van xenobiotica vanuit het intracellulair naar het extracellulair milieu. De activiteit van dit P-gp heeft een directe invloed op de weefselconcentratie van actieve bestanddelen en hierdoor op hun werkzaamheid, maar ook op de veiligheid voor hun gebruik bij het dier. Bij mdr1 knock out muizen (mdr1a -/-) kon worden aangetoond dat de afwezigheid van P-gp leidde tot verhoogde concentraties van actieve bestanddelen in diverse weefsels waaronder de hersenen en tot een vertraagde excretie van deze stoffen. De concentratie van ivermectine in de hersenen van de knock-outmuizen (KO-muizen) is 100 maal groter dan bij andere muizen. Afwezigheid van P-gp ter hoogte van de bloed-hersen barrière in de KO-muizen geeft aanleiding tot hoge concentraties van ivermectine ter hoogte van de hersenen en voor het ontstaan van neurologische symptomen.

De activiteit van het P-gp is niet beperkt tot ivermectine. Een veelvoud aan moleculen met diverse chemische structuur, wordt door P-gp getransporteerd. Voorbeelden hiervan zijn bepaalde antitumorale geneesmiddelen, immunodepressieve stoffen, antiparasitica en steroïdale hormonen. In tabel 1 worden de P-gp-substraten opgesomd die voor de diergeneeskunde van belang zijn.

P-gp komt in verschillende weefsels tot expressie ondermeer in de villi van enterocyten, in de endotheelcellen van hersencapilairen, ter hoogte van de biliaire zijde van de hepatocyten, de apicale zijde van epitheelcellen van proximale tubuli in de nier en de placenta. P-gp beschermt het organisme tegen xenobiotica en hun eventuele toxische effecten door het actief transport van deze stoffen vanuit het intracellulaire milieu naar bijvoorbeeld het darmlumen, de hersencapilairen, de galwegen of de renale tubuli. Enerzijds voorkomt P-gp de intestinale absorptie van actieve substanties en hun toegang tot de hersenen en anderzijds bevordert P-gp hun renale of biliaire excretie.

Gevolgen van de mutatie van het mdr1-gen

De mutatie van het mdr1-gen leidt tot de productie van een niet-werkzaam proteïne. De klinische gevolgen van deze mutatie zijn bij de hond goed beschreven. Honden homozygoot voor deze mutatie, vertonen een overgevoeligheid voor ivermectine en andere actieve substanties die als substraat van het P-gp in aanmerking komen. Bovendien zou de transportcapacitiet ook bij de heterozygote dragers gewijzigd zijn. Dit werd recent aangetoond bij een heterozygote Collie die gastro-intestinale symptomen en myelosuppressie vertoonde na behandeling met doxorubicine en vincristine, beide zijn substraten van P-gp.

Voorkomen van de mutatie

De mutatie van het mdr1-gen is sterk verspreid in de Collies. Een Australische studie toonde onlangs aan dat op 33 Collies 12% van de honden homozygoot waren voor het normale allel, 64% waren heterozygoot en 24% van de honden waren homozygoot voor het gemuteerde allel. In de Verenigde Staten werden gelijkaardige cijfers opgetekend (n=40): 22% homozygoot voor het normale allel, 42% heterozygoot en 35 % van de honden waren homozygoot voor het gemuteerde allel. Ook in een Franse studie uit 2004 (n=25) lagen de percentages van de dragers van normale en gemuteerde allelen kort bij elkaar: 20% homozygoot normaal, 32% heterozygoten en 48% homozygoot gemuteerd. Uit deze cijfers blijkt dat ongeveer 80% van de Collies drager zijn van minstens één gemuteerd allel.

Rassen

Het gemuteerde mdr1-gen komt niet uitsluitend voor bij Collies maar werd ook aangetoond bij heel wat andere herdershonden en windhonden (zie tabel 2). De frequentie van het gemuteerde gen is naargelang het ras verschillend – minder dan 4% bij de Bobtail tot meer dan 40% bij de Langharige Whippet – maar kan verschillen naargelang de geografische oorsprong van het dier. De frequentie van het gemuteerde allel bij de Australische herder in de Verenigde Staten (n=178 honden) is 16,6%, maar in Australië (n=17) is deze frequentie 64%. Dit geldt ook voor de Shetland Sheepdog. In de Verenigde Staten (n=190) is de frequentie van het gemuteerde allel 8,4% terwijl dit in Australië 43% (n=7) is.

Tot nu toe is in België slechts één studie gekend waarin een beperkt aantal honden (n=92) van verschillende rassen waarvan bekend is dat ze de mutatie kunnen dragen, werden onderzocht op het dragerschap van het gemuteerde gen. In deze studie werd de deletiemutatie gevonden bij de Australische Herder, Collie, Shetland Sheepdog en Zwitserse Witte Herder, maar niet bij Bearded Collies, Border Collies en Duitse Herders.

Stoffen

Zoals eerder gezegd bezit P-gp een grote substraatspecificiteit voor onder meer ivermectine. Naast ivermectine zijn ook andere macrocyclische lactones zoals moxidectine of milbemycine verantwoordelijk voor neurotoxische symptomen bij honden die drager zijn van het gemuteerde mdr1-gen. Selamectine wordt beter getolereerd maar voorzichtigheid is ook hier geboden bij het toedienen van deze stof aan gevoelige rassen. Andere stoffen die tot andere farmacotherapeutische groepen behoren, zijn eveneens substraat voor het proteïne en kunnen dus eveneens leiden tot toxische verschijnselen. Dit is bijvoorbeeld het geval voor loperamide (Imodium®) dat soms in de diergeneeskunde gebruikt wordt tegen diarree. Toediening van de voor honden aangewezen dosis (0.2 mg/kg) loperamide aan honden homozygoot voor het gemuteerde allel, leidt tot ernstige neurologische symptomen. Toediening van acepromazine (0.4 mg/kg) en butorphanol (0.05 mg/kg) aan deze honden leidt tot een diepere en langdurigere depressie van het centraal zenuwstelsel. Recent werd eveneens digoxine-intoxicatie vastgesteld bij een Collie homozygoot voor het gemuteerde allel. Na toediening van een lage (60 % van de normaal aanbevolen dagdosis) vertoonde deze hond intoxicatiesymptomen (anorexie, braken, cardiotoxiciteit) en sterk verhoogde plasmaspiegels voor digoxine. Bij deze Collie zorgde de afwezigheid van P-gp voor een verhoogde biologische beschikbaarheid van digoxine en een verlaagde intestinale en/of renale uitscheiding.

Besluit

Het onbreken van P-gp bij honden die drager zijn van een mutatie van het mdr1-gen wijzigt de absorptie, de distributie, de metabolisatie en de excretie van een reeks werkzame stoffen die in de diergeneeskunde regelmatig gebruikt worden. Intoxicaties met ivermectine, loperamide of digoxine worden in de literatuur vaak beschreven. Een groot percentage van de Collies zijn drager van deze mutatie die ook voorkomt bij andere herdershonden en bij windhonden. Hoewel de gevolgen voor homozygote dragers van de mutatie goed gekend zijn, is er weinig informatie beschikbaar over de gevolgen van deze mutatie bij heterozygote dragers. De dierenarts moet zich bewust zijn van de mogelijke bijwerkingen die kunnen ontstaan na het toedienen van bepaalde geneesmiddelen, substraten van P-gp, aan risicorassen.

Idealiter zouden alle honden uit de risicorassen slechts met deze risicostoffen behandeld mogen worden na genotypering, in sommige gevallen kan voor deze honden de dosis aangepast worden.

Tabel 1: Enkele substraten van P-gp

Tabel 2 Hondenrassen waarbij de deletiemutatie op het mdr1-gen werd gevonden

* De frequentie van het deletiegen is hoger bij witte Duitse Herders dan bij andere kleuren

Referenties

1. CAMPBELL W.C. & BENZ G.W., 1984. Ivermectin: a review of efficacy and safety. J. Vet. Pharmacol. Therap. 7, 1-16.
2. ERKENS T., DAMINET S., ROGIERS C., GOMMEREN K., LAMPO E., VANDER DONCKT D., VAN DEN BROEKE A., VAN POUKE M., VAN ZEVEREN A., PEELMAN L.J., 2009. Presence of the ABCB1 (MDR1) deletion mutation causing ivermectin hypersensitivity in certain dog breeds in Belgium. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift 78, 256-260
3. HUGNET C., CADORE J.L., BURONFOSSE F., PINEAU X., MATHET T., BERNY P.J., 1996. Loperamide poisoning in the dog. Vet. Human Toxicol. 38, 31-33.
4. HUGNET C., BENTJEN S.A., MEALEY K.L., 2004. Frequency of the mutant MDR1 allele associated with multidrug sensitivity in a sample of Collies from France. J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 227-229.
5. MARTINEZ M., MODRIC S., SHARKEY M., TROUTMAN L., WALKER L., MEALEY K., 2008. The pharmacogenomics of P-glycoprotein and its role in veterinary medicine. J. Vet. Pharmacol. Therap. 31, 285-300.
6. MEALEY K.L., BENTJEN S.A., WAITING D.K., 2002. Frequency of the mutant MDR1 allele associated with ivermectin sensitivity in a sample population of Collies from the northwestern United States. Am. J. Vet. Res. 63, 479-481.
7. MEALEY K.L., NORTHRUP N.C., BENTJEN S.A., 2003. Increased toxicity of P-glycoprotein-substrate chemotherapeutic agents in a dog with the MDR1 deletion mutation associated with ivermectin sensitivity. J. Am. Vet. Med. Assoc. 223, 1453-1455.
8. MEALEY K.L., 2004. Therapeutic implications of the MDR-1 gene. J. Vet. Pharmacol. Therap. 27, 257-264.
9. MEALEY K.L., MUNYARD K.A., BENTJEN S.A., 2005. Frequency of the mutant MDR1 allele associated with multidrug sensitivity in a sample of herding breed dogs living in Australia; Vet. Parasitol. 131, 193-196.
10. MEALEY K.L., 2006. Adverse drug reactions in herding-breed dogs: the role of P-glycoprotein. Compendium 28, 23-33.
11. NEFF M.W., ROBERTSON K.R., WONG A.K., SAFRA N., BROMAN K.W., SLATKIN M., MEALEY K.L., PEDERSEN N.C., 2004. Breed distribution and history of canine mdr1-1∆, a pharmacogenetic mutation that marks the emergence of breeds from the Collie lineage. Proc. Natl. Acad. Sci. 101, 11725-11730.
12. PAUL A.J., TRANQUILLI W.J., SEWARD R.L., TODD K.S., DIPIETRO J.A., 1987. Clinical observations in Collies given ivermectin orally. Am. J. Vet. Res. 48, 684-685.
13. PULLIAM J.D., SEWARD R.L., HENRY R.T., STEINBERG S.A., 1985. Investigating ivermectin toxicity in Collies. Vet. Med. 80, 33-40.
14. SARTOR L.L., BENTJEN S.A., TREPANIER L., MEALEY K.L., 2004. Loperamide toxicity in a Collie with the MDR1 mutation associated with ivermectin sensitivity. J.Vet. Intern. Med. 18, 117-118.