De verschillende macrocyclische lactonen (ML) worden gesynthetiseerd door bodemorganismen die behoren tot het genus Streptomyces. De ML worden onderverdeeld in twee groepen. Ivermectine, doramectine, eprinomectine en selamectine behoren tot de groep van de avermectines. Moxidectine en milbemycine behoren tot de groep van de milbemycines.
ML zijn beschikbaar voor verschillende diersoorten (paarden, runderen, varkens, kleine herkauwers, honden, katten en fretten), onder verschillende toedieningsvormen: orale en parenterale vormen, voor runderen ook als pour-ons en voor honden, katten en fretten ook als spot-ons.
Deze stoffen hebben een breed werkingsspectrum met inbegrip van vele nematoden en arthropoden.
Trematoden en cestoden zijn van nature resistent.
De werkzaamheid van ML bedraagt nagenoeg 100 % voor de meeste parasieten en dit zowel voor de mature, als voor de immature vormen zoals de geïnhibeerde larven. Cooperia, Nematodirus en Psoroptes worden beschouwd als de ‘dose limiting genera’.
De extern aan te brengen vormen zijn minder actief tegen Psoroptes-schurft.
Injecteerbare en orale vormen met macrocyclische lactonen (ML) zijn niet aangewezen voor de behandeling van Chorioptes-schurft.
Bij kleine herkauwers komt ML-resistentie veel voor (Haemonchus contortus, Teladorsagia circumcincta). In Europa wordt ook bij runderen een toenemend aantal gevallen van resistentie gemeld (vooral bij Cooperia oncophora, maar ook bij Ostertagia ostertagi). Resistentie bij Parascaris spp. bij veulens is ook aangetoond. Op paardenhouderijen waar al jaren frequent ML werden gebruikt werd een verkorte ‘egg reappearance period’ van strongyliden-eieren vastgesteld, wat indicatief is voor een verminderde werking tegen de larvale stadia van deze parasieten. ML-resistentie in Psoroptes ovis is wijdverspreid in de Belgisch Wit-Blauwe runderpopulatie.
Macrocyclische lactones (ML) activeren glutamaat-gereguleerde chloridekanalen (GluCl-kanalen) die aanwezig zijn in de zenuwcellen en spiercellen van invertebraten. Hierdoor verhoogt de permeabiliteit van de celmembraan voor chloride-ionen met hyperpolarisatie van de zenuw- of spiercel tot gevolg, wat uiteindelijk leidt tot een slappe paralyse van de parasiet. Bij zoogdieren komen GluCl-kanalen niet voor. De veiligheidsmarge is bijgevolg relatief hoog bij deze species. In de recentere literatuur wordt deze werking als belangrijkste werkingsmechanisme voor ML aangeduid.
Bij hogere concentraties kunnen deze moleculen ook een interactie hebben met GABA-afhankelijke chloridekanalen. De stimulatie van deze GABA-receptoren veroorzaakt eveneens langdurige hyperpolarisatie van de zenuwcellen en een slappe paralyse van de parasiet. De aanwezigheid van GABA in de hersenen van zoogdieren verklaart de toxische bijwerkingen van ML.
Teken worden niet onmiddellijk gedood door ML, maar deze moleculen onderdrukken diverse biologische processen zoals de eiproductie en het vervellingsproces.
ML worden na orale of parenterale toediening goed geabsorbeerd, de pour-ons of spot-ons formuleringen vertonen een grotere variabiliteit. Na de absorptiefase, die afhankelijk van de gekozen toedieningsweg trager of sneller kan gebeuren, worden ze uitgebreid verdeeld over het hele lichaam en voornamelijk gestapeld in het vetweefsel en de lever. Deze stapeling is groter bij de milbemycines dan bij de avermectines.
Ondanks hun goede vetoplosbaarheid, wordt de concentratie in het centraal zenuwstelsel laag gehouden door glycoproteïne P dat voor een actief transport van deze moleculen naar de bloedbaan zorgt. De uitscheiding gebeurt voornamelijk via de feces, maar ook via de urine en de melk.
Eprinomectine vertoont een bijzondere melk-plasmaverdeling. Deze substantie gaat nagenoeg niet doorheen de bloedmelkbarrière en de wachttijd voor melk van het rund is dan ook nul. Een wachttijd van nul dagen voor de melk van koeien geldt eveneens voor de pour-on vorm van moxidectine. Dit in tegenstelling met de andere moxidectinespecialiteiten die per os of per injectie worden toegediend. De langzame absorptie van het actief bestanddeel leidt tot een langdurige aanwezigheid ervan ter hoogte van de injectieplaats.
Bij honden die drager zijn van een deletiemutatie in het ABCB1-gen (MDR-1-gen) dat codeert voor P-glycoproteïne vertonen een verhoogde gevoeligheid. Deze afwijking komt zeer vaak (maar niet uitsluitend) voor bij bepaalde 'Engelse rassen' (o.a. bobtail en collies) en andere herdershonden.
Het gebruik van ML bij zoogdieren die in goede gezondheid verkeren, houdt geen grote risico's in. Bij belangrijke overdosissen kunnen ataxie, lethargie, mydriasis, hypothermie, tremor, eventueel gevolgd door coma en sterfte, voorkomen. Het lokaal gebruik van deze stoffen sluit een systemisch effect en bijgevolg ook de opgesomde bijwerkingen en toxiciteit niet uit. Men dient deze geneesmiddelen dan ook strikt volgens hun gebruiksaanwijzing aan te wenden.
Het gebruik van therapeutische of subtherapeutische dosissen van deze stoffen bij honden die drager zijn van een deletiemutatie in het het ABCB1-gen (MDR-1-gen) dat codeert voor P-glycoproteïne, kan aanleiding geven tot ernstige intoxicatieverschijnselen (zie contra-indicaties). Topicale formuleringen met selamectine of moxidectine of orale met milbemycine oxim die geregistreerd werden voor de hond zijn veilig indien de dosis gerespecteerd wordt.
Overgevoeligheidsreacties of thrombo-embolies door het afsterven van een groot aantal parasieten kunnen optreden bij het paard of de hond wanneer deze dieren besmet zijn met resp. Onchocerca spp. of hartworm (Dirofilaria immitis).
Behandeling van paarden met orale gels of pasta's leidt uitzonderlijk tot spijsverteringsproblemen (krampen, dunne ontlasting) en zwelling in de mond (lip, tong en/of slijmvliezen) (< 1/10.000).
Behandeling van runderen besmet met Hypoderma bovis kan leiden tot ernstige bijwerkingen wanneer de parasiet zich in vitale organen bevindt (bv. verlamming door de aanwezigheid van de parasiet in het wervelkanaal of tympanie bij lokalisatie in de slokdarm). Het behandelen van runderen moet vermeden worden van begin december tot begin maart.
Gelijktijdige toediening met andere GABA-agonisten (benzodiazepines, neuroactieve steroïden, kaliumbromide, imepitoïne) kan leiden tot wederzijdse verhoging van de toxiciteit.
ML zijn substraten voor P-glycoproteïne, gelijktijdige behandeling met andere P-gp-substraten kan leiden tot een verhoogde toxiciteit (zie ook Contra-indicaties en Bijwerkingen).
Niet-behandelde dieren kunnen producten die op de huid van andere dieren werden aangebracht oplikken tijdens het ‘groomen’. Dit kan leiden tot bijwerkingen en tot residu-overtredingen bij niet behandelde (nuts)dieren. De behandelde dieren moeten daarom voldoende lang apart gehouden worden van niet-behandelde dieren. Bij nutsdieren gedurende de wachttijd.
De nodige maatregelen moeten getroffen worden om te vermijden dat deze stoffen in het milieu terecht komen. Deze maatregelen zijn terug te vinden in de bijsluiters/SKP. ML die in het milieu terechtkomen, kunnen bv. een lethaal effect hebben op bepaalde arthropoden die leven van de uitwerpselen van dieren en die deze gedeeltelijk afbreken (zoals mestkevers en bepaalde vliegen). Nadelige effecten kunnen eveneens vastgesteld worden bij vissen en bepaalde waterorganismen wanneer deze stoffen in het water terechtkomen.
Bij reproductiestudies bij diverse huisdieren trof men geen foetale afwijkingen aan. Toch wordt de toediening in het kader van voortplanting in bepaalde bijsluiters afgeraden. Met de uitzondering van eprinomectine worden deze stoffen in lage concentraties via de melk uitgescheiden. Consulteer de SKP/bijsluiter van het diergeneesmiddel voor preciezere informatie.
