Les lactones macrocycliques (LM) rassemblent différentes molécules synthétisées par des organismes des sols du genre Streptomyces. Elles sont classées en deux groupes : les avermectines avec l'ivermectine, la doramectine, l'éprinomectine et la sélamectine, et les milbémycines avec la moxidectine et la milbémycine oxime.
Des LM sont disponibles pour plusieurs espèces cibles (chevaux, bovins, porcs, petits ruminants, chiens, chats et furets) sous différentes formes : orale, parentérale, « pour-on » pour les bovins et « spot-on » pour les chiens, les chats et les furets.
Ces substances ont un large spectre d’action, incluant de nombreux nématodes et arthropodes.
Les trématodes et les cestodes sont naturellement résistants.
L’efficacité des LM approche 100 % pour la plupart des parasites sensibles, aussi bien contre les formes matures qu’immatures, sous forme de larves hypobiotiques. Cooperia, Nematodirus et Psoroptes sont considérés comme étant les “dose limiting genera”.
La formulation topique est irrégulièrement active contre la gale psoroptique.
Les formulations injectables et à usage oral ne sont pas indiquées pour le traitement de la gale chorioptique.
Chez les petits ruminants, la résistance aux LM est assez courante (Haemonchus contortus, Teladorsagia circumcincta). En Europe, un nombre grandissant de cas de résistance ont été mentionnés également chez des bovins (principalement avec Cooperia oncophora mais aussi avec Ostertagia ostertagi). Chez le poulain, des résistances ont été démontrées chez Parascaris spp. Dans les fermes équestres où des LM sont utilisées fréquemment depuis plusieurs années, une période de réapparition des œufs de strongles (egg-reappearance period) plus courte a été constatée, ce qui indique une efficacité réduite contre les stades larvaires de ces parasites. La résistance aux LM chez Psoroptes ovis est largement répandue dans la population bovine de race Blanc Bleu Belge.
Les lactones macrocycliques (LM) activent les canaux chlorures glutamate-dépendants (GluCl) présents dans les cellules nerveuses ou musculaires des invertébrés. La membrane cellulaire devient ainsi plus perméable aux ions chlorure, entraînant une hyperpolarisation de la cellule nerveuse ou musculaire, qui conduit en fin de compte à une paralysie flasque du parasite. Chez les mammifères, les canaux GluCl sont absents. Les LM sont donc pourvues d’une marge de sécurité relativement élevée chez ces espèces. Dans la littérature récente, ce mécanisme d’action des LM est considéré comme étant le plus important.
Dans des gammes de concentrations plus élevées, ces molécules peuvent également interagir avec les canaux chlorures GABA-dépendants. La stimulation de ces récepteurs GABA (acide gamma aminobutyrique) provoque également une hyperpolarisation prolongée des cellules nerveuses et une paralysie flasque du parasite. La présence de GABA dans le cerveau des mammifères explique les effets indésirables toxiques des LM.
Les tiques ne sont pas immédiatement tuées par les LM, mais ces molécules entravent divers processus biologiques tels que la production d’œufs et la mue.
Les LM sont bien absorbées après administration orale ou parentérale. Les formulations sous forme de « pour-on » et « spot-on » montrent une plus grande variabilité. Après une phase d'absorption plus ou moins lente selon la voie d’administration choisie, ces substances sont distribuées dans tout le corps et sont essentiellement stockées au niveau des tissus adipeux et du foie ; le stockage au niveau des graisses corporelles est en général plus élevé pour les milbémycines que pour les avermectines.
De faibles taux sont retrouvés dans le système nerveux central du fait d’un transport actif vers le sang lié à l’activité de la glycoprotéine P. L’élimination dans les matières fécales est la voie la plus importante mais les voies urinaire et lactée ne sont pas à négliger.
L’éprinomectine présente un coefficient de partage lait/plasma très particulier. Le produit ne passe pratiquement pas dans le lait et le délai d’attente chez la vache laitière est par conséquent nul. De même, la forme « pour-on » à base de moxidectine a un temps d’attente de zéro jour pour le lait des bovins et ceci contrairement aux autres médicaments à base de moxidectine administrés per os ou par injection. L’absorption lente du principe actif implique sa présence prolongée au niveau du site d’injection.
Les chiens porteurs d’une mutation de délétion dans le gène ABCB1 (gène MDR-1) codant pour la glycoprotéine P sont plus sensibles. Cette anomalie est très fréquente (mais non exclusive) chez certaines races anglaises (comme le bobtail et les collies) et d’autres chiens de berger.
L'utilisation de LM chez des mammifères en bonne santé ne semble pas présenter de risques importants. Néanmoins, des signes d'ataxie, de léthargie, de mydriase, d’hypothermie, de tremblements, suivis éventuellement par un coma et le décès, peuvent être observés lors de surdosages importants. Une application topique n’exclut pas la possibilité d’une action systémique qui peut donner lieu à des effets indésirables généraux et à des intoxications, justifiant le respect scrupuleux des modalités d’emploi pour ce type de préparation (protection du manipulateur, respect des modalités d’application, en particulier en ce qui concerne le site d’application).
Les chiens porteurs d’une mutation de délétion dans le gène ABCB1 (gène MDR-1) codant pour la glycoprotéine P, spécialement ceux de races anglaises (colley, bobtail) semblent être beaucoup plus sensibles et peuvent développer des signes cliniques d’intoxication très sérieux, même à doses thérapeutiques ou infra-thérapeutiques (voir contre-indications). Les formulations topiques à base de sélamectine ou de moxidectine ou la milbémycine oxime à usage oral, enregistrées pour cette espèce, sont inoffensives si la dose est respectée.
Chez le cheval et le chien respectivement infestés par des microfilaires d’Onchocerca spp. ou de Dirofilaria immitis (parasites cardiaques), des réactions d’hypersensibilité ou des thrombo-embolies peuvent apparaître suite à la nécrose d’un grand nombre de parasites.
Le traitement des chevaux avec des pâtes ou des gels oraux peut très rarement causer des troubles digestifs (coliques, selles molles) et un gonflement du museau (lèvres, langue et/ou muqueuses) (< 1/10.000).
Le traitement de bovins infestés par Hypoderma bovis peut engendrer de graves effets indésirables lorsque le parasite est à proximité du canal rachidien (paralysie). Dans le cas d’une infestation par Hypoderma lineatum, on peut observer du tympanisme, car les larves séjournent dans ce cas près de l’œsophage. On évitera de traiter cette espèce durant la période située entre début décembre et début mars.
L’utilisation simultanée avec d'autres agonistes du GABA (benzodiazépines, stéroïdes neuro-actifs, bromure de potassium, imépitoïne) peut augmenter la toxicité de chaque principe actif.
Les lactones macrocycliques sont des substrats de la glycoprotéine P. Un traitement concomitant avec d'autres substrats de la P-gp peut conduire à une toxicité accrue (voir aussi Contre-indications et Effets indésirables).
Les animaux non traités peuvent lécher les produits sur la peau d’autres animaux en cas de toilettage mutuel. Cela peut engendrer des effets indésirables et une présence de résidus chez les animaux (de rente) non traités. Les animaux traités doivent donc être tenus à l’écart des animaux non-traités pendant une période suffisante longue (équivalente au temps d’attente dans le cas des animaux de rente).
Il convient de prendre les mesures nécessaires pour éviter l’élimination de ces molécules dans le milieu extérieur. Des mesures spécifiques sont décrites à cet égard dans les RCP/notices des médicaments. En effet, les LM ont notamment une action létale sur certains arthropodes inféodés aux bouses qui en assurent en partie la dégradation (bousiers et certaines espèces de mouches, par exemple). Ces composés sont dangereux pour les poissons et les organismes aquatiques dont le milieu peut être contaminé par l’élimination de flacons usagés ou par les résidus issus d’animaux traités.
Aucune malformation fœtale n’a été observée dans les études de reproduction menées chez différents animaux de compagnie. L’administration chez les animaux reproducteurs est toutefois déconseillée dans certains RCP. A l’exception de l’éprinomectine, ces substances sont excrétées en faibles concentrations via le lait. Consultez le RCP du médicament concerné pour de plus amples informations.
