Chez le chat atteint d’insuffisance rénale chronique, le telmisartan est-il plus efficace que le bénazépril pour réduire la protéinurie, la tension artérielle et améliorer la qualité de vie et la longévité ?

Insuffisance rénale chronique féline : marqueurs de l’évolution de la pathologie et cibles thérapeutiques

L’insuffisance rénale chronique (IRC) est une maladie métabolique progressive courante chez les chats, principalement âgés, chez qui la prévalence peut atteindre 30 à 50% (Brown et al., 2016 ; Caney, 2016 ; Sparkes et al., 2016 ; Sent et al., 2015). Les animaux affectés présentent souvent une néphrite tubulo-interstitielle chronique et une fibrose rénale dont l’étiologie reste généralement obscure (Sparkes et al., 2016).

L’International Renal Interest Society (IRIS) définit 4 stades de sévérité de cette pathologie, basés sur la concentration en créatinine sanguine et en diméthylarginine symétrique (SDMA) et décrits dans le Tableau 1.

L’insuffisance rénale chronique est associée à diverses complications, telles qu’une protéinurie, une hypertension artérielle systémique, de l’urémie, une acidose métabolique, de l’anémie, de l’hypocalcémie ou de l’hyperphosphatémie, qui s’aggravent avec la progression de la maladie (Coleman et al., 2019 ; Glaus et al., 2019 ; Brown et al., 2016 ; Sparkes et al., 2016). Ainsi, l’IRIS définit des sous-catégories basées sur la mesure de la protéinurie (ratio protéine urinaire/créatinine, PU/C) et de la tension artérielle systolique (Tableau 2).

Les signes cliniques fréquemment décrits en cas d’insuffisance rénale chronique comprennent notamment une polyurie, une polydipsie, une léthargie, une déshydratation, une perte de poids et d’appétit, avec un impact considérable sur la qualité de vie de l’animal. L’IRC réduit l’espérance de vie, en moyenne de 1 à 3 ans après l’apparition des signes cliniques. Un diagnostic précoce et une prise en charge rapide sont donc essentiels afin d’améliorer la qualité de vie et le pronostic (Maniaki, 2018 ; Sent et al., 2015).

L’adaptation du régime alimentaire est primordiale dans la prise en charge de cette maladie mais n’est pas abordée dans cet article (Caney, 2016 ; Sparkes et al., 2016). Un traitement médicamenteux de l’hypertension et de la protéinurie est également recommandé (Maniaki, 2018). Les lignes directrices de l’International Society of Feline Medicine (ISFM) recommandent, de manière consensuelle, d’initier un traitement en cas de tension artérielle systolique ≥160 mm Hg et/ou de protéinurie (ratio PU/C) >0,4 de manière persistante (Sparkes et al., 2016). Il convient de mentionner ici la difficulté de mesurer la tension artérielle chez le chat, notamment en raison de l’influence de l’équipement utilisé, de l’animal et des circonstances (Sparkes et al., 2016).

L’objectif de cet article est de comparer l’efficacité du telmisartan et du bénazépril, deux substances actives recommandées dans le traitement de l’IRC, visant à améliorer la fonction rénale et réduire l’hypertension tout en tenant compte des risques respectifs éventuels. L’impact de ces effets thérapeutiques sur la longévité et la qualité de vie est discuté.

Telmisartan et bénazépril : mécanismes d’action et disponibilité sur le marché

Le telmisartan et le bénazépril interagissent avec le système rénine-angiotensine.

Le telmisartan est un antagoniste spécifique des récepteurs AT1 de l’angiotensine II, un peptide jouant un rôle central dans le remaniement du tissu rénal et responsable de divers effets pathologiques tels que la vasoconstriction, la rétention hydrosodée et un accroissement de la synthèse d’aldostérone. Etant donné sa spécificité, le telmisartan n’affecte pas les effets bénéfiques des récepteurs AT2. (Glaus et al., 2019 ; Coleman et al., 2019 ; Sent et al., 2015).

Le bénazépril est une prodrogue métabolisée dans le foie en bénazéprilate, un inhibiteur de l’enzyme de conversion de l’angiotensine I en angiotensine II (IECA).

La réduction de la concentration en angiotensine II ou le blocage de ses récepteurs peut induire une diminution de l’hypertension systémique et glomérulaire et de la protéinurie en cas d’IRC (Vaden & Elliott, 2016 ; King et al., 2006).

Plusieurs médicaments à base de telmisartan et de bénazépril sont disponibles en Belgique pour le traitement de l’IRC. Leurs principales caractéristiques en termes d’indications, de contre-indications et d’effets indésirables sont rappelées dans le Tableau 3.

Efficacité du telmisartan et du bénazépril dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique féline

L’efficacité du telmisartan et du bénazépril dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique féline, notamment en termes de réduction de la protéinurie et de l’hypertension artérielle, a été investiguée dans plusieurs études cliniques.

Action du telmisartan et du bénazépril sur la fonction rénale et la tension artérielle

Les résultats des études cliniques et expérimentales sont rassemblés dans le Tableau 4.

Concernant le telmisartan, il ressort que :

• administré selon les posologies recommandées, il induit une réduction significative et durable de la pression artérielle systolique (PAS) chez les chats hypertendus (Coleman et al, 2019 ; Glaus et al., 2019 ; Han et al., 2018). Une étude clinique n’ a toutefois a pas mis en évidence cet effet (Han & Jung, 2019). La variabilité des réponses individuelles semble importante.
• la réduction de la PAS est, selon les auteurs, cliniquement pertinente. Il faut néanmoins constater que la signification clinique des changements observés fait référence à des normes établies de manière consensuelle sans que la relation avec la durée et la qualité de vie, ou d’autres critères cliniques, ne soit établie.
• les données disponibles ne permettent pas d’établir un lien quantitatif entre le niveau d’hypertension lié à l’IRC avant le traitement et la réponse au telmisartan
• administré aux posologies recommandées, il permet de diminuer le rapport PU/C (protéine urinaire/créatinine) (Han & Jung, 2019 ; Han et al., 2018) sans que la signification clinique de cette évolution ne soit clairement établie par des preuves directes
• le telmisartan peut réduire le rapport PU/C sans que la signification clinique de ce changement ne soit établie.

Les données disponibles pour le bénazépril permettent de conclure que :

• la fonction rénale, évaluée par le biais du rapport PU/C, de la concentration plasmatique en urée et en créatinine , peut être améliorée suite au traitement bien que les études, peu nombreuses, soient contradictoires (Mizutani et al., 2006 ; King et al., 2006)
• l’impact sur la PAS semble faible et aléatoire (Brown et al., 2001)
• chez des chats présentant un rapport PU/C>1, le bénazépril semble améliorer l’appétit (King et al., 2006).

Le bénazépril induit une diminution significative de la protéinurie ou peut prévenir son augmentation observée chez les chat atteints d’IRC (rapport PU/C). L’effet semble plus marqué chez les animaux les plus atteints. Aucun autre effet significatif n’a pu être démontré (Mizutani et al., 2006 ; King et al., 2006).

Une étude expérimentale impliquant 32 chats atteints d’une insuffisance rénale induite par une néphrectomie partielle (Brown et al., 2001) a révélé une diminution faible mais significative de l’hypertension artérielle systémique et glomérulaire, sans effet apparent sur la protéinurie ou sur l’hypertrophie glomérulaire et sans effet significatif sur le poids corporel ou la prise alimentaire.

Le telmisartan est-il plus efficace que le bénazépril ?

Une seule étude randomisée et contrôlée, sans groupe placebo, a comparé les effets du telmisartan et du bénazépril dans le traitement de l’insuffisance rénale chronique féline (Sent et al., 2015). Une diminution significative de la protéinurie (ratio PU/C) a été observée chez les chats traités au telmisartan mais pas chez ceux traités au bénazépril. La protéinurie des chats traités au bénazépril n’a cependant pas augmenté.

Une étude expérimentale (Jenkins et al., 2015), basée sur l’injection IV d’angiotensine I chez 6 chats, a montré que le telmisartan et le bénazépril pouvaient prévenir partiellement l’hypertension induite par ce peptide. Seul la dose la plus forte de telmisartan (3 mg/kg) exerçait un effet préventif supérieur à celui du bénazépril, uniquement testé à la dose recommandée en thérapeutique.

Notons que, selon l’avis consensuel d’un panel d’expert décrit dans l’article de Sparkes et al. (2016), le bénazépril utilisé en monothérapie est considéré comme un antihypertenseur moins efficace.

Qu’en est-il de la qualité de vie et de la longévité ?

L’hypertension et la protéinurie étant des biomarqueurs associés à une qualité de vie et une survie à long terme moindres, les études mentionnées ci-dessus suggèrent que le bénazépril et le telmisartan pourraient avoir un effet bénéfique sur ces deux aspects, ainsi que sur la progression de la maladie (Han et al., 2019 ; Han et al., 2018 ; Brown et al., 2001). Toutefois, aucune étude ne permet de considérer ces paramètres comme des biomarqueurs d’efficacité des traitements médicamenteux.

Seuls Mizutani et al. (2006) et King et al. (2006) ont étudié l’impact du bénazépril sur la qualité de vie et le taux de survie des chats traités et n’ont trouvé aucune différence significative, bien que King et al. (2006) aient observé que les chats présentant un ratio PU/C ≥1 et traités au bénazépril survivaient plus longtemps (402 jours) que ceux ayant reçu un placebo (129 jours) (résultats non significatifs).

Effets indésirables et sécurité du telmisartan et du bénazépril

Les effets indésirables des médicaments à base de telmisartan et de bénazépril commercialisés en Belgique sont mentionnés dans le Tableau 3.

L’EPAR du Semintra indique que les études menées chez le rat et le chien ont révélé une faible toxicité orale aiguë du telmisartan. D’autres études chez le chien et le rat ont révélé des effets indésirables suite à l’administration répétée de telmisartan, tels qu’une hyperplasie juxtaglomérulaire, une augmentation réversible du potassium sérique, de l’azote urique et de la créatinine ou une diminution réversible des paramètres érythrocytaires. Aucun effet carcinogène n’a été relevé. Le RCP du Semintra précise également que la sécurité et l’efficacité du telmisartan n’ont pas été évaluées chez des chats atteints d’insuffisance rénale chronique sévère et qu’il est donc recommandé de surveiller les concentrations en créatinine plasmatique chez ces animaux. Une baisse importante de la pression sanguine, des diminutions de la numération érythrocytaire et des augmentations de l’urée sanguine ont également été observées en cas de surdosage.

Les RCP des médicaments à base de bénazépril commercialisés en Belgique indiquent qu’aucune toxicité rénale n’a été observée chez les chiens et les chats au cours des essais cliniques pour ces produits. Il est cependant recommandé de surveiller les concentrations en créatinine plasmatique, d'urée et le taux d’érythrocytes pendant le traitement. Par ailleurs, ces RCP mentionnent également une diminution du taux d’érythrocytes et des signes transitoires réversibles d’hypotension en cas de surdosage.

Les études citées au chapitre précédent ne mentionnent pas ou peu d’effets indésirables liés au telmisartan ou au bénazépril et considèrent ces deux molécules comme bien tolérées et sûres. Elles n’ont noté aucune différence significative entre les chats traités et ceux ayant reçu un placebo.
Pour le telmisartan, une hypotension transitoire (Glaus et al., 2019), des vomissements plus fréquents et une faible augmentation aiguë de l’azotémie rénale (Coleman et al., 2019) ont été rapportés, sans différence significative avec le groupe placebo.
Pour le bénazépril, King et al. (2006) mentionnent des effets indésirables plus fréquents que dans le groupe placebo (sans différence significative) et ils attirent l’attention sur le fait que les concentrations en créatinine et en potassium plasmatiques doivent être prises en considération.
Mizutani et al. (2006) et Sent et al. (2015) mentionnent que les effets indésirables observés dans leurs études ne sont probablement pas liés au traitement.

Conclusion et remarques du CBIP

Le telmisartan et le bénazépril sont deux substances actives couramment utilisées dans le traitement de l’IRC. Dans le cas des médicaments commercialisés en Belgique, elles sont indiquées pour la réduction de la protéinurie associée à cette pathologie (telmisartan à la dose de 1 mg/kg, bénazépril) et de l’hypertension artérielle systémique (telmisartan à la dose de 2 mg/kg).

Plusieurs études ont révélé une diminution significative de la protéinurie et/ou de l’hypertension artérielle en cas de traitement avec une seule de ces deux substances actives sans toutefois tenir compte systématiquement de l’influence du stade de la maladie sur la réponse aux traitements. De la même manière, les données permettant de comparer l’efficacité des mesures diététiques à celle des médicaments et les interactions entre ces approches ne sont pas disponibles. Les recommandations relatives aux critères à utiliser pour débuter les traitements restent consensuelles.

L’efficacité comparée des deux traitements a été investiguée dans seulement deux études sans qu’aucune conclusion définitive ne puisse être tirée. Une supériorité éventuelle du telmisartan sur la diminution de la protéinurie et de l’hypertension est suggérée. Peu ou pas d’effets indésirables ont été recensés aux doses utilisées. L’influence du stade de la maladie, de la précocité du traitement et des effets sur la longévité et la qualité de vie n’est pas connu.

En conclusion, ces deux substances semblent donc sûres et potentiellement efficaces pour réduire la protéinurie et l’hypertension artérielle, deux complications fréquentes de l’insuffisance rénale chronique féline. Les éléments bibliographiques disponibles à ce jour ne permettent pas de se prononcer sur une supériorité éventuelle de l’une ou l’autre molécule ni sur l’impact sur la qualité de vie et la longévité . Un suivi individuel de ces paramètres est conseillé pour évaluer la réponse individuelle à ces traitements et l’intérêt d’un traitement prolongé.

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