Message clé

Le lokivetmab, un anticorps monoclonal ciblant l'interleukine-31 (IL-31), est une option thérapeutique valable pour le traitement de la dermatite atopique canine (DAC), une maladie dermatologique inflammatoire chronique, due à des facteurs génétiques, immunitaires et environnementaux. 

En inhibant l'IL-31, le lokivetmab réduit efficacement le prurit et l'inflammation et offre une alternative aux traitements traditionnels, comme les glucocorticoïdes, la ciclosporine et les antihistaminiques, et à l'oclacitinib. Les études cliniques démontrent sa rapidité d'action, avec des améliorations significatives du prurit observées dès le premier jour d'administration et une efficacité soutenue dans la réduction des lésions prurigineuses et dermatologiques. 

Cependant, ses effets dose-dépendants et le peu de données à long terme soulignent la nécessité de poursuivre les recherches. Des études comparatives suggèrent une efficacité similaire à celle de l'oclacitinib et de la ciclosporine, bien que les données directes restent limitées et que de plus amples informations soient nécessaires sur l'efficacité comparative. 

Bien que le médicament soit généralement bien toléré, une petite proportion de chiens développent des anticorps anti-médicament, ce qui en réduit l'efficacité. Le profil de sécurité du médicament est favorable, avec des effets secondaires systémiques minimes. 

La dermatite atopique canine

La dermatite atopique canine (DAC) est une maladie cutanée chronique, prurigineuse et inflammatoire dont la pathogenèse complexe implique une prédisposition génétique, un dérèglement immunitaire et des facteurs environnementaux. La définition 2023 de l'ICADA (International Committee on Allergic Diseases of Animals) est la suivante : "une maladie cutanée inflammatoire héréditaire, typiquement prurigineuse et à prédominance de lymphocytes T, impliquant une interaction entre les anomalies de la barrière cutanée, la sensibilisation aux allergènes et la dysbiose microbienne".

Elle se caractérise principalement par une hypersensibilité aux allergènes environnementaux, tels que les pollens, les acariens et les moisissures, ce qui entraîne une réponse immunitaire exagérée médiée par les anticorps IgE. Les chiens affectés présentent généralement un prurit, un érythème, souvent localisé sur la face, les oreilles, les pattes et l'abdomen ventral. 

La maladie est multifactorielle, le dysfonctionnement de la barrière cutanée jouant un rôle crucial. Le dysfonctionnement de la barrière cutanée fait référence à une altération de l'intégrité de la couche externe de la peau, en particulier la couche cornée, qui entraîne une augmentation de la perte d'eau transépidermique et une réduction de la protection contre les allergènes, les irritants et les microbes. Cette barrière compromise facilite la pénétration des déclencheurs environnementaux, ce qui favorise l'inflammation et l'aggravation des signes cliniques. 

Chez les chiens, les symptômes s'accompagnent généralement d'une dermatite localisée et de fortes démangeaisons. Les démangeaisons et l'hyperréactivité cutanée entraînent un cercle vicieux d'automutilation par grattage, de destruction de la barrière cutanée, de pénétration de bactéries et d'allergènes, suivis d'une dysrégulation de la libération de cytokines. 

L'hyperréactivité cutanée désigne une réponse exagérée de la peau à des stimuli normalement inoffensifs, ce qui augmente le prurit et l'inflammation. Cette stimulation continue contribue à une dysrégulation de la libération de cytokines, avec surproduction de médiateurs pro-inflammatoires, ce qui amplifie la réponse immunitaire et perpétue les lésions cutanées. Les complications comprennent la pyodermite secondaire et la dermatite induite par Malassezia.

Dans cet article, le rôle du lokivetmab dans le contrôle de la DAC sera discuté. Les lecteurs sont invités à consulter les articles de synthèse suivants pour obtenir des informations plus complètes sur l'étiologie et la physiopathologie de la DAC : Marsella (2021), Santoro et al. (2023) et Tamamoto-Mochizuki et al. (2024).

Le lokivetmab en tant qu'agent thérapeutique

Le lokivetmab a été introduit dans l'Union européenne en 2017 en tant que premier anticorps monoclonal vétérinaire. Il cible spécifiquement l'interleukine-31 (IL-31), une cytokine clé impliquée dans les voies prurigineuses et inflammatoires de la DAC. En se liant à l'IL-31, le lokivetmab empêche son interaction avec les récepteurs des neurones sensoriels et des cellules immunitaires, réduisant ainsi les démangeaisons et l'inflammation. 

Les options thérapeutiques comprennent l'évitement des allergènes, l'immunothérapie pour moduler la réponse immunitaire hypersensible et les traitements pharmacologiques. Depuis son introduction, le lokivetmab constitue une alternative aux options thérapeutiques existantes comme les glucocorticoïdes, la ciclosporine, les anti-histaminiques et l'oclacitinib. 

Comme nous l'avons mentionné, le contrôle à long terme de la maladie nécessite une approche multimodale adaptée à chaque patient et plus large qu'un simple traitement pharmacologique. Un aperçu général des options thérapeutiques est décrit dans les lignes directrices de 2015 de l'ICADA (Olivry et al., 2015), qui ont été publiées avant la mise à disposition du lokivetmab.

Questions auxquelles cet article répondra :

• Quelle est l'efficacité du lokivetmab par rapport à d'autres traitements systémiques ?
• Tous les chiens répondent-ils au traitement au lokivetmab ?
• Quelle est la rapidité d'apparition de la réponse clinique ?
• La dose peut-elle être diminuée ou l'intervalle entre deux doses prolongé en cas de traitement à long terme ?
• Est-il possible de passer d'un médicament à l'autre ou d'une combinaison de médicaments à l'autre ?
• Quel est le profil de sécurité du lokivetmab ?

Quelle est l'efficacité du lokivetmab par rapport à d'autres traitements systémiques ?

Le lokivetmab réduit significativement le prurit ainsi que les lésions dermatologiques chez les chiens atopiques par rapport au placebo. Les informations comparant le lokivetmab à d'autres médicaments pertinents sont trop limitées pour tirer des conclusions définitives. Néanmoins, les quelques résultats disponibles indiquent que le lokivetmab atteint une efficacité similaire à celle de l'oclacitinib et de la ciclosporine.

L'efficacité des produits pharmaceutiques chez les chiens atopiques est généralement évaluée à l'aide de la pruritus Visual analogue Scale (pVAS ou VAS) et/ou du Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI).

Le pruritic VAS est un outil de mesure subjectif utilisé pour évaluer l'intensité des démangeaisons (prurit) chez les chiens atteints de dermatite allergique ou atopique. Le propriétaire du chien évalue le prurit de son animal sur une échelle de 0 à 10 (0 = pas de démangeaison, 10 = démangeaison extrême et constante qui perturbe les activités normales). Il est souvent utilisé pour contrôler le succès du traitement et évaluer la qualité de vie. 

Le CADESI est un système de notation objectif utilisé par les vétérinaires pour quantifier la gravité des lésions cutanées chez les chiens atteints de dermatite atopique, ce qui permet une évaluation plus objective de la maladie. Il évalue l'érythème (rougeur), la lichénification (épaississement de la peau) et les excoriations (égratignures) sur plusieurs parties du corps. Chaque zone est notée pour chaque type de lésion en fonction de la gravité de la lésion (par exemple, 0 = aucune lésion à 3 = sévère). 

Dans les deux cas, le succès du traitement ou la réponse au traitement est souvent indiqué par une réduction > 50 % du score pVAS ou CADESI. Une diminution relative du score pVAS ou CADESI peut également être utilisée pour évaluer l'efficacité du traitement.

Plusieurs études contrôlées par placebo ont évalué l'efficacité du lokivetmab chez des chiens de laboratoire de race Beagle présentant une atopie induite (Fleck et al., 2021 et Marsella et al., 2020) ou chez des chiens de compagnie atopiques (Kasper et al., 2024 ; Lee et al., 2021 ; Michels et al., 2016a ; Moyaert et al., 2017 ; Pinto et al., 2022 ; Szczepanik et al, 2020 ; Souza et al., 2018 ; Van Brussel et al., 2021). Il convient de noter que lors de l'évaluation de l'efficacité du lokivetmab par rapport au placebo, un effet placebo significatif est pris en compte, en particulier en utilisant le pVAS évalué par le propriétaire. En général, le traitement au lokivetmab a entraîné une diminution significative du pVAS et du CADESI par rapport au placebo sur une période de trois mois.

Le succès du traitement basé sur le pVAS et le CADESI était élevé, généralement de 40 % à 80 % dans le groupe lokivetmab et significativement plus élevé par rapport au placebo (Kasper et al., 2024 ; Michels et al., 2016a ; Pinto et al., 2022 ; Szczepanik et al., 2020 ; Souza et al., 2018 ; Van Brussel et al., 2021). Par exemple, Van Brussel et al. (2021) ont rapporté que les taux de réussite du pVAS et du CADESI étaient respectivement de 67,8 % et 70,1 % pour les chiens traités au lokivetmab, et de 33,1 % et 29,9 % pour le groupe contrôle.

Peu d'études ont évalué l'efficacité du lokivetmab par rapport à d'autres médicaments. Lee et al. (2021) ont réparti vingt-cinq chiens de compagnie, chez qui on avait récemment diagnostiqué une DAC, dans les groupes oclacitinib (n = 20) et lokivetmab (n = 5). Ils leur ont administré de l'oclacitinib (0,4-0,6 mg/kg par voie orale, deux fois par jour pendant 14 jours, puis une fois par jour) et du lokivetmab (2 mg/kg par voie sous-cutanée, tous les mois) pendant 8 semaines, respectivement. Pour les deux médicaments, un succès thérapeutique élevé a été obtenu, selon l'échelle pVAS (> 80 %), mais il n'y avait pas de différence significative entre l'oclacitinib et le lokivetmab. À chaque moment, les scores CADESI étaient significativement plus élevés dans le groupe lokivetmab que dans le groupe oclacitinib. Cependant, la diminution des scores CADESI n'était pas significativement différente entre les groupes oclacitinib et lokivetmab (0-4 semaines : 10,05 ± 9,68 vs. 6,8 ± 7,92 ; 0-8 semaines : 10,05 ± 9,68 vs. 10,2 ± 9,55). 

Ensuite, Lee et al. (2021) ont également étudié l'effet du passage au lokivetmab chez des chiens préalablement traités à l’oclacitinib (n=4) ou à la prednisolone (n=1). Passer de l'oclacitinib ou de la prednisolone au lokivetmab a permis de maintenir la sévérité du prurit (pVAS) et de la dermatite (CADESI) à 4 et 8 semaines par rapport aux niveaux mesurés au départ. Ainsi, l'oclacitinib et le lokivetmab ont tous deux réduit le prurit associé à la DAC dans une mesure similaire dans cette étude à petite échelle. Le passage au lokivetmab a permis de maintenir la sévérité du prurit et de la dermatite au même niveau que le traitement précédent, bien que le nombre de chiens inclus ait été limité.

Dans une étude similaire menée par Marsella et al. (2020), il a été conclu qu'après l'épreuve, les chiens contrôles présentaient un érythème, des papules et des excoriations visibles, alors que les chiens des groupes lokivetmab (une fois 2 mg/kg par voie sous-cutanée) et oclacitinib (0,5 mg/kg deux fois par jour pendant deux semaines, puis une fois par jour pendant deux semaines) présentaient un érythème très léger, voire inexistant, au jour 28. Par ailleurs, une grande variabilité du prurit a été observée et, en raison de cette grande variabilité, aucune différence statistiquement significative n'a pu être détectée entre les groupes.

Enfin, Moyaert et al. (2017) ont administré de la ciclosporine orale (5 mg/kg/une fois par jour) ou du lokivetmab injectable mensuel (1-3,3 mg/kg) pendant trois mois à 81 chiens atopiques. Le lokivetmab était non inférieur à la ciclosporine pour la réduction du prurit (pVAS) au jour 28 (51,90 % contre 43,72 %). En ce qui concerne la réduction du pourcentage de CADESI au jour 28, la non-infériorité du lokivetmab (54,17 %) par rapport à la ciclosporine (56,86 %) n'a pas été atteinte. Les scores CADESI moyens n'étaient jamais significativement différents d'un groupe à l'autre. L'efficacité continue sur le prurit et les lésions a été démontrée dans la phase de continuation (jusqu'à 252 jours) où 76,3 % des animaux (n = 45) ont été évalués comme "normaux" pour le prurit à la fin de l'étude.

Tous les chiens répondent-ils au traitement au lokivetmab ?

Tous les chiens ne répondent pas favorablement au lokivetmab après la première injection ou après des injections consécutives. On s'attend à ce qu'un petit nombre d'animaux (estimé à 1,5 %) développent des anticorps contre le médicament, le rendant inefficace. Outre la formation d'anticorps, d'autres facteurs de la pathogenèse peuvent affecter le résultat du traitement, car le lokivetmab cible spécifiquement l'IL-31 dans une maladie multifactorielle comme la dermatite atopique.

La question précédente évaluait le nombre de traitements réussis, c'est-à-dire une réduction de 50 % du pVAS ou du CADESI. Cela exclut les chiens qui ont partiellement répondu (<50% de réduction) ou pas répondu du tout. Pour les médicaments dont le mécanisme d'action est très spécifique, comme le lokivetmab, un pourcentage variable de non-répondeurs est fréquemment observé. 

Pinto et al. (2022) ont étudié 18 chiens atopiques qui ont reçu deux injections sous-cutanées de lokivetmab conformément à la notice. Sur ces 18 chiens, quatre n'ont pas obtenu de résultats satisfaisants, ce qui peut être expliqué par plusieurs raisons. La formation d'anticorps contre le lokivetmab (antidrug antibodies ou ADA) pourrait expliquer deux de ces cas, où le score de prurit a augmenté après la deuxième administration. Bien qu'il s'agisse d'anticorps caninisés et qu'ils présentent donc une forte homologie avec la séquence naturelle des anticorps IgG canins, il est possible de créer des anticorps dirigés contre les 10 % de résidus d'anticorps de hamster, ce qui neutraliserait l'effet du lokivetmab (Pinto et al., 2022). 

Dans les trois études de terrain menées chez des patients vétérinaires et comportant des évaluations de l'immunogénicité (c'est-à-dire de la formation d'ADA), l'incidence globale était de 7/463 (1,5 %) et aucune réaction liée à l'hypersensibilité n'a été enregistrée (Michels et al., 2016a;b ; Moyaert et al., 2017). 

Une autre étude (Souza et al., 2018) a constaté une perte de contrôle du prurit après la deuxième injection de lokivetmab chez 2,6 % des animaux sous traitement. L'hypothèse d'une formation d'ADA a également été émise. De plus, l'absence de réponse au lokivetmab ou la réponse moins prononcée chez un certain nombre de chiens peut également être liée à la complexité de ce syndrome et à la combinaison de multiples médiateurs du prurit impliqués dans la pathogénie de la DAC, avec une prédominance de différents médiateurs sur l'IL-31.

Quelle est la rapidité d'apparition de la réponse clinique ?

La réponse clinique au prurit est rapide, avec une amélioration du prurit dès le premier jour. En outre, une diminution de la dose n'entraîne pas seulement un effet plus faible, mais aussi une apparition plus tardive de la réponse clinique. On observe une augmentation progressive de l'efficacité sur le prurit et les lésions dermatologiques au cours des trois premiers mois de traitement, l'effet complet étant généralement observé après au moins deux injections à un mois d'intervalle. 

Une question clé à prendre en compte est le début de la réponse clinique, qui peut varier considérablement d'un médicament à l'autre. Par rapport aux glucocorticoïdes, le début de l'action de la ciclosporine est retardé et le propriétaire du patient doit être informé qu'une réduction optimale des lésions (et des démangeaisons) peut prendre jusqu'à 4 à 6 semaines (Baumer et al., 2020). Dans ce cas par exemple, l'association de la ciclosporine à un traitement à la prednisolone pendant les premières semaines de traitement a été rapportée pour contrôler le prurit plus rapidement et plus efficacement (Olivry et al., 2010, 2013).

Moyaert et al. (2017) ont rapporté une diminution du prurit (pVAS) dès le premier jour après l'administration de lokivetmab (1-3,3 mg/kg par mois), mais pas après l'administration de ciclosporine (5 mg/kg par jour). Cependant, aucun groupe contrôle n'a été inclus dans l'étude, de sorte qu'un effet placebo pourrait être à l'origine des résultats.

Dans l'étude de Michels et al. (2016a), 211 chiens appartenant à des clients et ayant des antécédents de DA chronique ont été répartis aléatoirement entre un traitement au lokivetmab (0,125 ; 0,5 ou 2,0 mg/kg) et un placebo administrés par voie sous-cutanée une fois au jour 0. Le traitement au lokivetmab (2 mg/kg) a entraîné un pourcentage plus élevé de réduction du prurit évalué par le propriétaire à partir du jour 1 ainsi que des scores CADESI évalués par le clinicien à partir du jour 7, par rapport au placebo. Des différences en termes de prurit ont également été obtenues dans les groupes recevant les doses les plus faibles (0,125 ou 0,5 mg/kg), mais à des moments plus tardifs, à savoir au jour 2 (jusqu'à 35) pour la dose de 0,5 mg/kg et au jour 7 (jusqu'à 21) pour la dose de 0,125 mg/kg.

L'évaluation du délai d'action du lokivetmab par Fleck et al. (2021) a montré qu'une dose unique (2 mg/kg s.c.) réduisait significativement l'activité prurigineuse dans un modèle canin de prurit induit par l'IL-31, 3 à 4 heures après l'administration de la dose. Les moyennes des moindres carrés ± l'erreur standard de mesure (SEM) étaient de 38± 4,4 pour les animaux traités par le placebo contre 9 ± 2,6 pour les animaux traités au lokivetmab. Les doses plus faibles (0,5 et 0,125 mg/kg) n'ont été évaluées qu'après un jour et, là aussi, une réduction significative du score prurigineux a été observée. Aucune conclusion concernant les lésions dermatologiques ne peut être tirée puisque seul le prurit a été évalué. 

Van Brussel et al. (2021) ont également étudié le pVAS chez 123 chiens atopiques traités au lokivetmab (1,0 - 3,3 mg/kg) ou avec un placebo. Ici aussi, dès le premier jour après le traitement, une réduction significative de 14,5 % du pVAS a été observée avec le lokivetmab (n = 61) par rapport au placebo (-35,69 % vs -21,22 % par rapport au jour 0 dans le groupe lokivetmab et le groupe contrôle, respectivement).

Outre le délai d'action, le temps nécessaire à l'obtention de l'effet maximal a des implications cliniques, car les propriétaires doivent être conscients de la possibilité d’une action retardée. Par exemple, la ciclosporine nécessite souvent 4 à 6 semaines de traitement pour obtenir une amélioration clinique optimale chez les chiens atteints de dermatite atopique (Baumer, 2020). Ce délai peut affecter la planification du traitement et les attentes du client. 

Pinto et al. (2022) ont évalué 18 chiens traités par lokivetmab pendant 8 semaines conformément à la notice. Une amélioration cliniquement significative du prurit (pVAS) a été observée chez 64,71 % des chiens après 4 semaines. Parmi ceux qui n'ont pas connu d'amélioration significative après la première injection de lokivetmab, 33,33 % ont connu une amélioration clinique significative au cours des quatre semaines suivantes. Comme pour le prurit, une réduction d'au moins 50 % de la valeur CADESI a été considérée comme cliniquement significative. Au cours de la période totale de huit semaines, une amélioration cliniquement significative a été observée chez 77,78 % des chiens. Si l'on ne tient compte que des quatre premières semaines, une amélioration cliniquement significative a été observée chez 61,11 % des animaux. Parmi ceux qui ne se sont pas améliorés après la première injection de lokivetmab, 42,86 % se sont améliorés au cours des quatre semaines suivantes (après la deuxième injection). 

De même, Szczepanik et al. (2020) ont conclu qu'après la première dose de lokivetmab (1,0-2,2 mg/kg), le CADESI et le pVAS diminuaient au cours de la période de traitement de trois mois, 67,4 % des chiens présentant une réduction de plus de 50 % du prurit (pVAS) après quatre semaines, 84,26 % après huit semaines et 88,76 % après douze semaines. Lors de l'évaluation de la sévérité des lésions cutanées à l'aide de la méthode CADESI 04, une réduction de plus de 50 % des symptômes cliniques a été mesurée chez 57,3 % des chiens après 4 semaines, 78,77 % après 8 semaines et 80,83 % après 12 semaines. Les différences similaires et non significatives dans les scores pVAS et CADESI à 8 et 12 semaines indiquent un effet maximal après deux mois de traitement, selon les auteurs.

La dose peut-elle être diminuée ou l'intervalle entre deux doses prolongé en cas de traitement à long terme ?

L'ampleur et la durée de l'effet dépendent de la dose. Il est donc important de suivre les instructions de la notice et de ne pas diminuer la dose conseillée et/ou d'augmenter l'intervalle entre les doses. La plupart des études portent sur un traitement au lokivetmab d'une durée de 4 à 8 semaines. Le nombre limité d'études portant sur l'efficacité à long terme, jusqu'à 12 mois, indique un effet soutenu pendant la durée de l'étude, bien qu'une perte d'efficacité ait été observée chez un plus petit nombre de chiens. 

La diminution des doses est conseillée pour le traitement à long terme de certains médicaments immunosuppresseurs, en particulier les glucocorticoïdes, afin de réduire la probabilité et la gravité des effets indésirables dus au traitement systémique. La réduction de la quantité totale de médicament administrée au patient peut se faire en réduisant la dose et/ou en prolongeant l'intervalle entre les doses. La posologie recommandée pour le lokivetmab est une dose minimale de 1 mg/kg de poids corporel et un intervalle d'administration d'un mois. 

Michels et al. (2016a) ont évalué trois doses différentes (0,125, 0,5 ou 2,0 mg/kg). Comme mentionné ci-dessus, le traitement au lokivetmab (2 mg/kg) a entraîné un pourcentage de réduction plus important du prurit évalué par le propriétaire (jours 1-49) et des scores CADESI évalués par le clinicien (jours 7-56), par rapport au placebo. Des différences ont été obtenues dans les groupes recevant des doses plus faibles, mais à des moments plus tardifs et pour des durées plus courtes, tant pour le prurit évalué par le propriétaire (0,5 mg/kg, jours 2-35 ; 0,125 mg/kg, jours 7-21) que pour les scores CADESI évalués par le clinicien (0,5 mg/kg et 0,125 mg/kg, jour 14).

Dans une autre étude réalisée par Fleck et al. (2021), des beagles de laboratoire ont reçu soit un placebo, soit 0,125 ; 0,5 ou 2,0 mg/kg de lokivetmab, par voie sous-cutanée. Le prurit a été évalué 1, 7, 14, 28, 42 et 56 jours après cette administration unique. Quel que soit le moment, le pVAS a progressivement diminué avec l'augmentation de la dose, démontrant un effet dose-dépendant. Aux jours 1, 7 et 14, le prurit était significativement plus faible dans tous les groupes par rapport au placebo. Le jour 28, aucune différence significative n'a été observée entre le placebo et la dose la plus faible (0,125 mg/kg). Au jour 42, seule la dose la plus élevée (2 mg/kg) était significativement différente du placebo et au jour 56, aucune différence significative n'a été observée. Les lésions dermatologiques n'ont pas été évaluées dans cette étude.  

Les études susmentionnées portent toutes sur l'efficacité à court terme du lokivetmab, c'est-à-dire jusqu'à 4 à 8 semaines. 

L'étude rétrospective de Kasper et al. (2024) a étudié le score pVAS chez des chiens atopiques recevant au moins trois injections de lokivetmab avec un intervalle variable (mais d'au moins 4 semaines), ce qui est défini par les auteurs comme un traitement à long terme. Cette étude rétrospective a porté sur le prurit, avec une réduction du score pVAS de ≥50 % observée chez 119 des 150 chiens (79 %) après la première administration de lokivetmab. En comparant le score pVAS avant la première et après la dernière administration de lokivetmab (traitement à long terme), une réduction de ≥50 % a été observée chez 43 des 69 chiens (62 %). 

Dans l'ensemble, 12 des 69 chiens (17 %) traités à long terme ont connu une perte d'efficacité sévère. Les 57 chiens restants (83%) n'ont pas présenté de perte d'efficacité au cours de la période de traitement. Par rapport au taux de réussite initial du lokivetmab, une diminution de l'efficacité du traitement a été observée. Il est intéressant de noter que plus le traitement au lokivetmab était prolongé, plus la probabilité d'échec du traitement était faible. 

Les auteurs ont souligné qu'une cause potentielle de la diminution de l'efficacité pourrait être la formation d'ADA dirigés contre le lokivetmab, bien que ce dernier soit un anticorps monoclonal caninisé. Les ADA peuvent se lier aux anticorps monoclonaux administrés et conduire à leur neutralisation, ce qui entraîne une réduction de l'efficacité du traitement. Des ADA dirigés contre le lokivetmab ont été mesurés dans deux études vétérinaires et identifiés chez 2,1 % à 2,5 % des chiens atopiques traités avec cet anticorps monoclonal (Michels et al., 2016a,b ; Moyaert et al., 2017).   

Dans une étude de terrain de 9 mois menée par Moyaert et al. (2017), l'efficacité du traitement a été réduite chez un chien sur un total de trois animaux avec des ADA présents contre le lokivetmab. Des ADA se sont formés uniquement au cours des 3 premiers mois de traitement, pas par la suite. En général, l'efficacité continue contre le prurit et les lésions a été démontrée dans la phase de continuation où 76,3 % des animaux (n = 45) ont été évalués comme " normaux " pour le prurit au jour 252.

Enfin, Gober et al. (2025) ont évalué l'efficacité réelle à long terme, plus précisément sur 12 mois, dans une cohorte de 75 chiens appartenant à des clients. Comme il s'agit d'une étude menée aux États-Unis, le schéma posologique est différent de celui de la notice de l'UE, à savoir 2 mg/kg, les chiens recevant une injection toutes les 4 à 8 semaines en fonction de l'évaluation du prurit par le propriétaire de l'animal. Les résultats des lésions dermatologiques indiquent que 67 % (49/73) des chiens ont obtenu une réduction de 50 % de leur score CADESI au jour 180 et 68 % (50/74) au jour 365. Dans l'ensemble, 52 % (38/73) des chiens ont obtenu une réduction de 50 % de leur score CADESI au cours des 12 mois. 

Ces résultats sont conformes à ceux des autres études portant sur l'efficacité à court terme. En ce qui concerne le prurit, 78 % (59/75) des chiens ont obtenu une réduction de ≥50 % du PVAS au jour 180 et 69 % (52/75) au jour 365 par rapport au PVAS du jour 0. Au cours des 12 mois, 20 chiens (20/75 ; 27%) ont atteint une réduction de ≥50% du PVAS pendant toute la durée de l'étude par rapport au PVAS du jour 0.

Est-il possible de passer d'un médicament à l'autre ou d'une combinaison de médicaments à l'autre ?

Peu de données sont disponibles sur le succès du traitement par lokivetmab en cas d'échec d'autres traitements systémiques. L'interprétation doit donc être faite avec prudence et d'autres études sont nécessaires. La littérature suggère que le succès du traitement à l’oclacitinib est prédictif de l'efficacité du lokivetmab chez le même chien en ce qui concerne le prurit. Ceci reste hypothétique car ils interfèrent tous deux de manière très spécifique sur la même cascade de démangeaison, bien qu'à des niveaux différents. 

Bien que les chiens qui n'ont pas répondu à l'oclacitinib aient moins de chances de répondre au lokivetmab, cela vaut toujours la peine d'essayer puisqu'il n'y a pas de chevauchement complet des résultats du traitement. En outre, le lokivetmab, en tant que traitement d'appoint en cas de contrôle insuffisant des symptômes par une autre thérapie, pourrait réduire le prurit et les lésions cutanées, bien que l'évaluation de la sécurité des médicaments utilisés en même temps soit incomplète.

L'efficacité d'un produit peut dépendre de la variabilité interindividuelle. Lorsqu'une réponse clinique insuffisante est obtenue avec un produit, le vétérinaire peut opter pour un autre médicament ou une combinaison de médicaments. De même, en cas d'effets indésirables graves, un changement de traitement peut être conseillé. En ce qui concerne le lokivetmab en particulier, on dispose de peu d'informations sur la possibilité de changer de médicament en cas d'effets indésirables et/ou d’un manque d'efficacité. 

Dans une étude rétrospective, Souza et al. (2018) ont évalué l'efficacité du traitement au lokivetmab chez des chiens ayant déjà reçu un traitement à l’oclacitinib pendant au moins trois semaines aux doses indiquées dans la notice (0,4-0,6 mg/kg). L'efficacité a été évaluée à l'aide du score pVAS, le succès du traitement signifiant une réduction ≥ 50 % du score pVAS. 

Tout d'abord, ils ont conclu que les chances de succès du traitement au lokivetmab étaient, en moyenne, 7,4 fois plus élevées (IC à 95 % = 1,3-40,9 ; P = 0,03) pour les chiens qui avaient une réponse totale à l'oclacitinib administré deux fois par jour, par rapport aux chiens qui avaient une réponse incomplète au traitement à l'oclacitinib deux fois par jour. 

Ensuite, des antécédents de réponses favorables à d'autres traitements immunorégulateurs (tels que la ciclosporine, les corticostéroïdes) prédisaient une meilleure réponse au lokivetmab (OR 1,3, IC 95 % = 0,15-2,55 ; P = 0,03). Cependant, cette prédictibilité était beaucoup moins prononcée que celle de l'oclacitinib. Il est intéressant de noter que les chiens qui n'avaient pas répondu favorablement à un traitement antérieur à l’oclacitinib 2 fois par jour étaient statistiquement moins susceptibles de répondre au lokivetmab dans cette étude. Cependant, la proportion globale de chiens ayant obtenu un succès avec le lokivetmab (71,4 %), malgré une réponse insuffisante à l'oclacitinib, reste encourageante.

Dans cette même étude rétrospective de Souza et al. (2018), trente-trois chiens ont reçu un autre traitement pour une dermatite allergique/prurit au moment de l'administration initiale de lokivetmab. Le traitement au lokivetmab a finalement échoué chez sept de ces 33 chiens, alors que le traitement a réussi chez 17 de ces 33 chiens dans les 24 premières heures suivant l'administration. Tous les médicaments utilisés pour le traitement de la dermatite allergique et du prurit (y compris les antihistaminiques, les glucocorticoïdes, l'immunothérapie spécifique aux allergènes, la ciclosporine et/ou l'oclacitinib), poursuivis après l'administration de lokivetmab, ont été maintenus aux mêmes protocoles de dosage qu’avant l'administration de lokivetmab. Il convient de noter qu'il s'agit d'une étude rétrospective qui limite la qualité des preuves et que des études cliniques sont nécessaires pour vérifier les résultats. 

Un nombre très limité d'animaux a été suivi dans le cadre d'une étude clinique (Lee et al., 2021), à savoir cinq chiens précédemment traités à l'oclacitinib (n = 4) ou à la prednisolone (n = 1), et qui sont passés directement au lokivetmab au début de l'étude. Les valeurs pVAS et CADESI ont été relevées aux semaines 0, 4 et 8. L'oclacitinib et le lokivetmab ont réduit de manière significative les scores pVAS et CADESI. Le passage de l'oclacitinib ou de la prednisolone au lokivetmab a permis de maintenir la sévérité du prurit (4 semaines : p = 0,068 ; 8 semaines : p = 0,068) et de la dermatite (4 semaines : p = 0,144 ; 8 semaines : p = 0,068) aux niveaux mesurés au début de l'étude.

L'évaluation de la sécurité du lokivetmab et du lokivetmab associé à d’autres médicaments a été évaluée par Michels et al. (2016b), avec 162 chiens recevant un traitement au lokivetmab et 83 un placebo. Parmi les chiens traités par lokivetmab, 53 ont également reçu de l'oclacitinib, 35 des glucocorticoïdes et 15 de la ciclosporine. 

Il n'y a pas eu d'interactions indésirables cliniquement apparentes entre le lokivetmab et les médicaments administrés concomitamment, bien que cette étude n'ait pas été conçue spécifiquement pour détecter de telles interactions. Les enzymes métabolisant les xénobiotiques, telles que les enzymes du cytochrome P450, ne participent pas à l'élimination des mAbs. Par conséquent, on ne s'attend pas à ce qu'il y ait des interactions médicamenteuses métaboliques causées par l'inhibition ou l'induction des enzymes du cytochrome P450 (Tabrizi et al., 2006). 

Cependant, d'autres types d'interactions sont possibles, notamment les changements d'expression des enzymes métabolisant les médicaments, induits par les cytokines (Zhou et al., 2011). Dans les maladies inflammatoires chroniques, des niveaux élevés de cytokines, telles que l'IL-6 et le TNFa, entraînent diminution de la régulation des enzymes du cytochrome P450. Le traitement par un mAb qui bloque l'action des cytokines pro-inflammatoires peut normaliser les niveaux de cytochrome P450 et donc affecter les niveaux d'autres médicaments à base de petites molécules administrés concomitamment (Huang et al., 2010). 

Si les cytokines pro-inflammatoires diminuent la régulation des enzymes du cytochrome P450 chez les chiens atteints de DAC, on peut s'attendre à ce qu'une diminution de ces cytokines après l'administration d'un mAb thérapeutique entraîne une diminution des concentrations circulantes de médicaments métabolisés par le CYP450 administrés concomitamment (par exemple, la ciclosporine), bien qu'un tel effet soit plus pertinent pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple, médicaments antinéoplasiques) (Michels et al., 2016b).

Quel est le profil de sécurité du lokivetmab ?

Les données compilées à partir de quatre études indiquent que le lokivetmab est une option thérapeutique bien tolérée et sûre pour la prise en charge de la DAC. Aucun problème majeur de sécurité n'a été identifié et l'incidence des effets indésirables était comparable à celle du placebo ou inférieure à celle observée avec la ciclosporine. L'immunogénicité minimale observée dans un petit sous-groupe de chiens n'a pas eu de conséquences cliniques significatives, malgré l'absence d'efficacité chez un petit nombre de chiens. En outre, le lokivetmab n'a pas altéré la fonction immunitaire ni induit de toxicité systémique, ce qui en fait une alternative sûre aux traitements immunosuppresseurs traditionnels tels que les corticostéroïdes ou la ciclosporine.

La sécurité du lokivetmab chez les chiens a été étudiée par Krautmann et al. (2023), Michels et al. (2016a,b) et Moyaert et al. (2017). Dans toutes les études, le lokivetmab a été bien toléré chez les chiens atteints de dermatite atopique (DA), sans effets indésirables significatifs liés au traitement.

Krautmann et al. (2023) ont mené deux études en laboratoire sur des chiens Beagle en bonne santé. L'administration répétée de lokivetmab par voie sous-cutanée (s.c.) à des doses thérapeutiques (3,3 mg/kg) et suprathérapeutiques (10 mg/kg) pendant sept mois n'a entraîné aucune anomalie de santé liée au traitement. Des évaluations complètes, y compris des évaluations pathologiques de tissus immunitaires, n'ont révélé aucun changement morphologique significatif ni aucun effet immunotoxique. En outre, la réponse immunitaire fonctionnelle, évaluée à l'aide d'un modèle de réponse anticorps lymphocytes T-dépendant, n'a pas été altérée par l'administration de lokivetmab. Aucune réaction d'hypersensibilité ni aucun problème d'immunogénicité n'ont été relevés.

Dans un essai randomisé, contrôlé par placebo, portant sur 245 chiens de clients atteints de DAC, aucune réaction d'hypersensibilité immédiate n'a été observée (par exemple, des papules, des vomissements) (Michels et al. 2016b). Les effets indésirables sont survenus à des taux similaires dans les groupes lokivetmab et placebo, les fréquents étant légers et spontanément résolutifs. Une gêne au point d'injection a été rapportée dans seulement 5,1 % des cas, ce qui est comparable au groupe placebo. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée entre les groupes de traitement en ce qui concerne les paramètres d'hématologie, de chimie sérique ou d'analyse d'urine. Un faible pourcentage (2,5 %) de chiens traités a développé une immunogénicité induite par le traitement (anticorps anti-médicament), mais cela n'a pas semblé avoir d'incidence sur l'innocuité. 

De même, Michels et al. (2016a) n'ont relevé aucun problème majeur de sécurité, le profil de sécurité restant cohérent entre les différents niveaux de dosage (0,125 à 2 mg/kg), ce qui suggère un large index thérapeutique. 

Enfin, Moyaert et al. (2017) ont évalué l'innocuité du lokivetmab par rapport à la ciclosporine dans le cadre d'une étude de terrain randomisée, en aveugle sur le site , portant sur 274 chiens. Contrairement à la ciclosporine, qui était associée à des effets indésirables gastro-intestinaux (vomissements, diarrhée, anorexie), le lokivetmab n'a pas présenté ces effets secondaires. Aucun problème de santé anormal n'a été attribué au lokivetmab au cours de la phase comparative de trois mois ou de la phase de prolongation de six mois qui a suivi. Les valeurs hématologiques et chimiques sériques sont restées dans les limites de la normale tout au long de l'étude.

Commentaires du CBIP

Plusieurs médicaments systémiques sont disponibles pour le traitement de la DAC, chacun ayant ses propres avantages et inconvénients. Un plan de traitement adapté à chaque patient est essentiel, en tenant compte de facteurs tels que l'efficacité, les effets indésirables potentiels et le délai d'action. 

Le lokivetmab est une nouvelle option thérapeutique pour le traitement de la dermatite atopique chez le chien. Dans l'ensemble, il présente une bonne efficacité clinique. Cependant, il est important de noter que l'efficacité a principalement été évaluée par rapport à un placebo et que les données comparatives avec d'autres médicaments systémiques restent limitées. Par conséquent, le CBIP ne peut pas recommander un traitement privilégié sur la seule base de l'efficacité clinique. Comme nous l'avons mentionné, d'autres facteurs doivent également être pris en compte lors de la sélection d'un traitement.

Comme les glucocorticoïdes, le lokivetmab supprime rapidement le prurit. Cependant, il faut généralement deux mois de traitement pour obtenir un effet clinique complet. La ciclosporine, par contre, agit plus lentement (Bäumer, 2020). Pour certains médicaments, comme les glucocorticoïdes, il est recommandé de réduire la dose au niveau efficace le plus bas afin de minimiser les effets indésirables. Pour le lokivetmab, en revanche, le CBIP conseille de respecter la dose spécifiée dans la notice du produit, car ses effets sont dose-dépendants et peuvent être sous-optimaux si la dose est réduite. Il en va de même pour l'intervalle de traitement, qui doit être respecté comme indiqué dans la notice.

Enfin, le lokivetmab présente un profil de sécurité favorable avec des effets indésirables généralement légers et temporaires. Néanmoins, certains animaux peuvent ne pas répondre au traitement en raison du développement d'une immunogénicité et/ou parce que le lokivetmab agit sur une voie très spécifique dans une maladie complexe au niveau moléculaire.

En conclusion, le lokivetmab est une option de traitement de première ligne appropriée pour la DAC, mais des recherches supplémentaires sur l'efficacité comparative et l'efficacité et la sécurité à long terme sont nécessaires.
Références 
 

Références

• Bäumer W. Pharmacotherapy of canine atopic dermatitis – current state and new trends. Ankara Üniv Vet Fak Derg. 2020;67:107–111. doi:10.33988/auvfd.644485.
• Fleck TJ, Norris LR, Mahabir SP, Walters RR, Martinon O, Dunham SA, et al. Onset and duration of action of lokivetmab in a canine model of IL-31–induced pruritus. Vet Dermatol. 2021;32:681–e182. doi:10.1111/vde.12943.
• Gober M, Amodie D, Mellencamp M, Hillier A. Long term use of lokivetmab (Cytopoint®) in atopic dogs. BMC Vet. Res. 2025;21:203.
  Huang S-M, Zhao H, Lee J-I, Reynolds K, Zhang L, Temple R, et al. Therapeutic protein-drug interactions and implications for drug development. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(4):497–503.
• Kasper B, Zablotski Y, Mueller RS. Long-term use of lokivetmab in dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:683–693. doi:10.1111/vde.13286.
• Krautmann M, Walters RR, King VL, Esch K, Mahabir SP, Gonzales A, et al. Laboratory safety evaluation of lokivetmab, a canine anti-interleukin-31 monoclonal antibody, in dogs. Vet Immunol Immunopathol. 2023;258:110574. doi:10.1016/j.vetimm.2023.110574.
• Lee S, Yun T, Koo Y, Chae Y, Lee D, Choi D, et al. Clinical efficacy of oclacitinib and lokivetmab in dogs with canine atopic dermatitis. J Vet Clin. 2021;38(3):127–134. doi:10.17555/jvc.2021.38.3.127.
• Marsella R. Advances in our understanding of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2021;32:547–e151. doi:10.1111/vde.12965.
• Marsella R, Ahrens K, Wilkes R, Trujillo A, Dorr M. Comparison of various treatment options for canine atopic dermatitis: a blinded, randomized, controlled study in a colony of research atopic Beagle dogs. Vet Dermatol. 2020;31:284–e69. doi:10.1111/vde.12849.
• Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF, Martinon OM, Mahabir SP, Hoevers JD, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2016a;27(6):478–e129. doi:10.1111/vde.12376.
• Michels GM, Walsh KF, Kryda KA, Mahabir SP, Walters RR, Hoevers JD, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2016b;27(6):505–e136. doi:10.1111/vde.12379.
• Moyaert H, Van Brussel L, Borowski S, Escalada M, Mahabir SP, Walters RR, et al. A blinded, randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of lokivetmab compared to ciclosporin in client‐owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2017;28:593–e145. doi:10.1111/vde.12478.
• Olivry T, Bizikova P. A systematic review of randomized controlled trials for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 2008–2011 update. Vet Dermatol. 2013;24:97–117.
• Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C, Jackson HA, Mueller RS, Nuttall T, Prélaud P. Treatment of canine atopic dermatitis: 2015 updated guidelines from the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). BMC Vet Res. 2015;11:210. doi:10.1186/s12917-015-0514-6.
• Olivry T, Foster AP, Mueller RS, McEwan NA, Nuttall T. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Vet Dermatol. 2010;21:4–22.
• Pinto M, Silva MA, Fernandes B, Bizarro AF, Pereira H, Lourenço AM. Efficacy and safety of lokivetmab (Cytopoint®) for the control of pruritus and skin lesions in dogs with atopic dermatitis. Rev Port Imunoalergologia. 2022;30(1):21–30. doi:10.32932/rpia.2022.03.075.
• Santoro D, Saridomichelakis M, Eisenschenk M, Tamamoto-Mochizuki C, Hensel P, Pucheu-Haston C, et al. Update on the skin barrier, cutaneous microbiome and host defence peptides in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:5–14. doi:10.1111/vde.13215.
• Souza CP, Rosychuk RAW, Contreras ET, Schissler JR, Simpson AC. A retrospective analysis of the use of lokivetmab in the management of allergic pruritus in a referral population of 135 dogs in the western USA. Vet Dermatol. 2018;29(6):489–e164. doi:10.1111/vde.12682.
• Szczepanik MP, Popiel J, Cekiera A, Pomorska-Handwerker D, Karaś-Tęcza J, Ściskalska M, et al. Evaluation of the clinical efficiency of lokivetmab in client privately owned atopic dogs – multicenter study. Pol J Vet Sci. 2020;23(2):191–195. doi:10.24425/pjvs.2020.132765.
• Tabrizi MA, Tseng CL, Roskos L. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today. 2006;11:81–88.
• Tamamoto-Mochizuki C, Santoro D, Saridomichelakis MN, Eisenschenk MNC, Hensel P, Pucheu-Haston C, et al. Update on the role of cytokines and chemokines in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:25–39. doi:10.1111/vde.13192.
• Van Brussel L, Moyaert H, Escalada M, Mahabir SP, Stegemann MR. A masked, randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of lokivetmab compared to saline control in client‐owned dogs with allergic dermatitis. Vet Dermatol. 2021;32:477–e131. doi:10.1111/vde.12984.
• Zhou H, Mascelli MA. Mechanisms of monoclonal antibody–drug interactions. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:359–372.