Introduction

Dermatite atopique et dermatite allergique : deux entités à différencier ?

La dermatite atopique canine (DAC) est une pathologie inflammatoire et prurigineuse chronique évoluant par phases de poussées et de rémission. Ce n'est probablement pas une entité unique, mais plutôt un syndrome avec différents endotypes¹/phénotypes cliniques et moléculaires. Il s'agit d'une pathologie chronique résultant à la fois :

• de facteurs intrinsèques, notamment génétiques  
• de facteurs extrinsèques.

La dermatite atopique résulterait ainsi d'une prédisposition héréditaire de l'animal à synthétiser des anticorps, notamment IgE, contre des allergènes multiples présents dans l'environnement. Des dysfonctionnements de la barrière épidermique, identifiés en cas d’atopie, facilitent la pénétration des allergènes et des germes, considérée comme la première étape dans le développement des allergies. Des dérégulations immunitaires faisant intervenir des cytokines de type 2 ont également été identifiées ainsi que des mécanismes neuro-immunologiques impliqués dans le prurit. Des prédispositions génétiques interviennent.

Aucun des signes cliniques observés lors de dermatite atopique n’est pathognomonique. Ainsi, le prurit et l’inflammation accompagnant la dermatite atopique peuvent également être observés lors d’infestations par les ectoparasites, d’infections bactériennes ou fongiques mais aussi d’allergies spécifiques comme l’allergie aux piqûres de puces. C’est la raison pour laquelle le diagnostic de dermatite atopique est un diagnostic d’exclusion.

La dermatite allergique est une réaction allergique à un allergène spécifique.

La différence entre dermatite allergique et dermatite atopique repose donc principalement sur l’origine de la maladie et sur les mécanismes physiopathologiques initiaux mis en jeu. Les outils thérapeutiques actuellement disponibles ne permettant pas de cibler spécifiquement ces phases propres à la dermatite atopique, la prise en charge est sensiblement la même à l’exception des procédures d’évictions ou de désensibilisation de l’allergène identifié comme étant responsable dans le cas de la dermite allergique (Kim J. et al., 2019).
Lorsque que ces mesures ne suffisent pas ou sont impossibles, la mise en place de traitements anti-inflammatoires et immunomodulateurs est nécessaire, tout comme c’est le cas lors de dermatite atopique.

Evolution de l’arsenal thérapeutique

Une liste de recommandations thérapeutiques pour la prise en charge des dermatites allergiques a été publiée en 2010 (Olivry et al., 2010). Ces lignes directives définissent entre autre la place des principes actifs et des médicaments vétérinaires dans le contexte clinique. Les auteurs se fondent sur des preuves scientifiques du plus haut niveau, ainsi que sur leur expérience clinique en tant qu'experts.
Parmi les traitements de cette liste, ceux basés sur les meilleures preuves (selon une approche inspirée de l’EBM) et pour lesquels des médicaments vétérinaire sont disponibles en Belgique sont les glucocorticoïdes et la ciclosporine.
Les principales caractéristiques de ces deux approches thérapeutiques sur le plan de l’efficacité et de la tolérance sont résumées dans deux articles parus dans les Folia Veterinaria en 2005 et 2011 et détaillées dans les RCP.
Le Tableau 1, que vous trouverez aussi dans le cadre téléchargement en bas de cet article, donne un aperçu synoptique non exhaustif des caractéristiques pharmacothérapeutiques dans le traitement.

D’autres interventions avaient été recommandées, mais appuyées par des niveaux de preuves plus faibles. Ces interventions étaient les suivantes :

• Identification, suppression ou prévention de la cause, probable ou identifiée : allergènes alimentaires, puces, allergènes de l’environnement, agents infectieux (Staphylococcus aureus, Malassezia…) (Niveaux C et D). Bien que n’ayant pas fait l’objet d’études cliniques contrôlées et randomisées, ces mesures constituent une étape indispensable de l’approche thérapeutique globale.
• Bains non irritants (Niveau D).
• Régime complété par des acides gras insaturés, en association à d’autres mesures (Niveau B).
• Administration à titre préventif de glucocorticoïdes ou de tacrolimus sur la peau (Niveau F).

En 2015, une mise à jour des recommandations de 2010 a été publiée par les mêmes auteurs. Les recommandations pharmacothérapeutiques restaient similaires à celles de 2010 (Olivry et al., 2015)
L’oclacitinib était ajouté à la liste des thérapies ayant fait l’objet d’au moins une étude contrôlée randomisée (Niveau A). En 2017, le lokivetmab venait compléter l’arsenal thérapeutique.

Les spécialités ayant pour principe actif l’oclacitinib (Apoquel) ou le lokivetmab (Cytopoint) visent ces deux entités cliniques mais revendiquent des effets thérapeutiques différents dans le contexte de la dermatite atopique et de la dermatite allergique. Dans le cas de la dermatite atopique, l’indication est le traitement des manifestations cliniques alors que dans le cas de la dermatite allergique, l’indication est plus ciblée et vise le traitement du prurit. Ceci suggère des propriétés thérapeutiques différenciées pour les deux entités cliniques. Toutefois, les informations, fournies dans les publications, relativement aux populations étudiées ne permettent pas de discerner clairement les différents génotypes et phénotypes des animaux sélectionnés. C’est la raison pour laquelle le terme de dermatite allergique est utilisé indistinctement dans le présent article pour désigner ces deux entités dans le contexte pharmacothérapeutique de la prise en charge du prurit et de l’inflammation avec des anti-inflammatoires et des immunomodulateurs.

Objectif de cet article

L’objectif de cet article est de positionner, sur base de preuves objectives disponibles dans la littérature, l’oclacitinib et le lokivetmab par rapport aux glucocorticoïdes et à la ciclosporine en termes d’efficacité et de sécurité.
Cet article se base sur les études originales apportant les plus hauts niveaux de preuves permettant de comparer ces principes actifs de manière directe. Les études comparant l’efficacité et la sécurité de l’oclacitinib ou du lokivetmab à celle d’un placebo (contrôle négatif) n’ont pas été évaluées. Seuls les essais contrôlés randomisés (ECR) comparant l’efficacité et la sécurité d’un de ces deux principes actifs à celles des glucocorticoïdes ou de la ciclosporine (contrôles positifs) ont été considérés. Afin de familiariser le lecteur à l’approche de la médecine factuelle ou « Evidence Based Medicine » (EBM), une analyse détaillée de chaque article est fournie.

Pratiquement, la littérature compare l’efficacité et la sécurité de l’oclacinitib avec celles de la ciclosporine et des glucocorticoïdes. Le lokivetmab n’a été comparé, dans la littérature scientifique ouverte, qu’à la ciclosporine.  
Les différentes études et preuves scientifiques sont résumées dans le document suivant : Aperçu des études cliniques.

Préalablement à la lecture de cet article, il est nécessaire d’avoir pris connaissance des Résumés des caractéristiques des produits (RCP) des deux spécialités (Apoquel® et Cytopoint®) contenant les deux principes actifs visés et de maîtriser les connaissances de base relatives à la médecine factuelle.

Le positionnement de ces principes actifs et spécialités dans le contexte clinique repose sur ces preuves de haut niveau couplées à l’expérience clinique d’experts dans ce domaine. Leurs conclusions sont formulées dans des rapports de consensus. Une vision récente de cette approche est discutée dans un éditorial récemment publié dans Veterinary Dermatology (Olivry et al., 2019)

Il est à noter que les points suivants ne sont pas discutés dans cet article :

• Traitements étiologiques
• Techniques de désensibilisation ou d’éviction des allergènes
• Traitements antiparasitaires et antimicrobiens
• Traitements adjuvants

Le praticien considèrera cependant l’importance de les intégrer, le cas échéant, dans une démarche thérapeutique globale du patient.

Une fiche de synthèse utile pour les conseils au cabinet médical et en officine est mise à disposition en fin de publication.

Positionnement de l'oclacitinib et du lokivetmab par rapport à la ciclosporine et aux glucocorticoïdes - Conclusions générales

Sur base des données de la littérature, l’oclacitinib, administré par voie orale, est une alternative aux glucocorticoïdes (Gadeyne et al. 2014) et à la ciclosporine (Little et al., 2015) pour le traitement des dermatites allergiques. Si les bénéfices attendus sont similaires, sur un plan statistique, à long terme, les risques semblent moins nombreux. La vitesse d’action plus faible de la ciclosporine mise en évidence dans ces études est une caractéristique bien connue de la molécule qui en limite l’intérêt pour le traitement initial des phases sévères de la maladie.

Ce rapport bénéfices/risques avantageux de l’oclacitinib doit être nuancé par le fait que les animaux traités dans ces études étaient à un stade apparemment modéré d’un point de vue lésionnel et modéré à sévère sur le plan du prurit. L’influence de la génétique, raciale et individuelle, de facteurs environnementaux et alimentaires, du degré de sévérité de la maladie et du type, de la nature et l’étendue des lésions sur l’efficacité des traitements n’est pas connue.

L’hypothèse d’une efficacité plus grande des corticoïdes pour le traitement des cas sévères demandant une action rapide peut être émise sur base des mécanismes d’action mis en jeu (spectre large) et de la longue expérience clinique relative à cette famille pharmacologique.

Sur base des données de la littérature (Moyaert et al., 2017), le lokivetmab, administré par voie sous-cutanée, est une alternative à la ciclosporine pour le traitement des dermatites allergiques. Si les bénéfices attendus sont similaires sur un plan statistique, à long terme, les risques semblent nettement moins importants.

Bien que ne disposant pas de comparaison directe avec les corticoïdes, l’examen global des données disponibles permet de tirer la même conclusion. La différence de vitesse d’action par rapport à la ciclosporine n’est pas très marquée et observée uniquement pour le contrôle du prurit. Ce point peut être limitant pour le contrôle de l’inflammation en phase aiguë et sévère.

Le rapport bénéfices/risques avantageux du lokivetmab doit être nuancé par le fait que les animaux traités dans ces études étaient apparemment à un stade modéré. L’hypothèse d’une efficacité plus grande des corticoïdes pour le traitement des cas sévères demandant une action rapide peut être émise sur base du spectre des mécanismes d’action mis en jeu.

A la lecture des notices (RCP) de l’Apoquel ® (oclacitinib) et du Cytopoint ® (lokivetmab), il semble que l’efficacité des médicaments diffère en fonction du type de pathologie (dermatite allergique versus dermatite atopique). Les indications reprises dans la notice sont en effet le traitement du prurit associé aux dermatites allergiques et le traitement des manifestations cliniques de la dermatite atopique. L’analyse de la littérature montre qu’aucun argument n’appuie cette distinction, 95% à 100% des chiens inclus dans les différentes études souffrant de dermatite atopique.

L’administration de médicaments anti-inflammatoires et immunomodulateurs reste une approche palliative qui impose la mise en place d’un traitement étiologique et des agents complicants avant ou pendant la thérapie anti-inflammatoire. Identifier, supprimer ou prévenir les causes probables (alimentation, puces, allergènes de l’environnement, Staphylococcus aureus, Malassezia…) est une priorité absolue.

Quel que soit le principe actif choisi, une vigilance toute particulière sera accordée au suivi d’éventuelles apparitions de pyodermites, ce type de complications semblant survenir chez 10% des animaux traités ou plus.

Ces principes actifs ne permettent pas souvent une guérison totale. L’amélioration partielle, par exemple évaluée par biais du nombre d’animaux présentant 50% de réduction minimum du score de prurit ou lésionnel n’est pas systématiquement atteinte chez tous les animaux traités et peut faire référence à des situations cliniques très différentes. Le propriétaire doit être informé de cette possibilité d’échec thérapeutique, total ou partiel.

Le manque de constance dans les méthodes d’établissement des scores et dans le mode de présentation des résultats, rend la comparaison entre les études très difficile. Cet élément, couplé au fait que leur nombre est très limité, ne permet pas toujours de discerner clairement la réalité clinique du terme « efficacité », variable d’une étude à l’autre.
Si l’évaluation du rapport risques/bénéfices est primordial pour le praticien lors de la décision quant au choix du principe actif, il pourrait par ailleurs également être amené à prendre en considération les coûts respectifs des traitements, l’avantage allant dans ce cas aux corticoïdes. Tenant compte d’un éditorial publié dans Veterinary Dermatology (Olivry et al., 2019) ces derniers restent par ailleurs le traitement de choix lorsque les lésions cutanées s’avèrent sévères.

Dans cet éditorial, Olivry et al. (2019) proposent une approche originale pour positionner les principes actifs discutés dans le contexte des dermatites allergiques, aiguës et chroniques. Il s’agit surtout d’une approche hypothético-déductive orientant le choix thérapeutique à long terme vers un seul principe actif. Les preuves issues de la recherche clinique devraient venir compléter, confirmer, nuancer ou infirmer cette approche.

La démarche décisionnelle décrite ci-dessous s’inspire de cette analyse, tout en accordant un poids plus important aux preuves d’efficacité et de sécurité discutées. A ce stade, diverses possibilités thérapeutiques peuvent être proposées en fonction du stade de la maladie sans pouvoir en privilégier aucune par manque de preuves. Le choix final revient au praticien sur base de l’efficacité et de la tolérance au traitement, observées au cas par cas. Le coût des traitements à long terme est aussi un critère pouvant influencer la décision thérapeutique.

La différenciation des dermatites en phases aiguës et chroniques pour orienter les choix thérapeutiques est une approche souvent éloignée des situations cliniques réelles où des lésions inflammatoires aiguës peuvent coexister avec des lésions chroniques.

Les cascades immunologiques et inflammatoires impliquées dans cette maladie sont probablement très diverses et complexes, variables selon les races, les individus, le type et le stade évolutif des lésions.

Deux approches extrêmes sont possibles :

• Utilisation de molécules caractérisées par une action rapide ainsi que par un spectre très large de mécanismes d’action et, par voie de conséquence, par un nombre élevé d’effets indésirables potentiels.
• Recours à des principes actifs très ciblés (lokivetmab), probablement mieux tolérés mais dont l’efficacité est conditionnée au rôle exclusif du mécanisme visé.

Entre ces choix extrêmes, l’on peut envisager d’identifier des cibles thérapeutiques en fonction des situations cliniques pour établir un profil pharmacologique des médicaments qui peuvent être utilisés après une analyse bénéfices/risques au cas par cas.

Pratiquement

La thérapie anti-inflammatoire et immunomodulatrice peut se décomposer en deux phases :

• I : Réactive
• II : Proactive

PHASE I – réactive

Cibles thérapeutiques

• Inflammation auto-entretenue et complexe amorcée par un ou plusieurs allergènes impliquant de nombreuses voies de signalisation et médiateurs de l’inflammation
• Lésions aiguës et/ou chroniques sévères à modérées en phase évolutive
• Prurit intense à modéré

Profils pharmacologiques des principes actifs

• Médicaments présentant un spectre large de mécanismes d’action et permettant une induction rapide des effets thérapeutiques
• Si les principes actifs utilisés sont susceptibles d’induire des effets indésirables graves, la durée du traitement initial sera la plus courte possible (de l’ordre de deux semaines). Le relai avec des molécules présentant moins de risques et dont l’efficacité vis-à-vis d’une maladie à un stade modéré est prouvée doit être envisagé.

Objectif thérapeutique

• Induction d’une phase de rémission

Stratégies thérapeutiques à mettre en place en partant d’un stade sévère de la maladie

Corticothérapie systémique

• Spectre large de mécanismes d’action²
• Rapidité d’action
• Effets indésirables majeurs contrôlables à court terme (risque infectieux)
• Voie d’administration orale :
  • Observance aisée
  • Traitement des lésions étendues, macroscopiques mais aussi microscopiques

Corticothérapie locale

• Possible en cas de lésions peu étendues mais ne traite pas les zones macroscopiquement normales mais enflammées au niveau microscopique
• Bon complément à la corticothérapie systémique dont la posologie peut être réduite pour enrayer l’évolution des lésions microscopiques vers un stade lésionnel macroscopique et réduire les effets indésirables
• Le choix de la puissance des préparations à base de corticoïdes doit être guidé par l’intensité des effets à mettre en place et la vitesse d’action souhaitée (les effets indésirables locaux et systémiques ne doivent pas être négligés) (https://www.cbip.be/fr/chapters/16)

Evolution de la thérapie lorsque l’intensité et l’étendue des lésions diminuent ; plusieurs solutions possibles :

• Transition de la corticothérapie systémique vers l’oclacitinib. Cette stratégie permettrait d’éviter les rechutes, voire l’effet rebond³ sur le prurit, lié à la réduction de la dose initiale lorsque l’oclacitinib a été utilisé en première ligne.
• Transition de la corticothérapie vers la ciclosporine pour éviter les effets secondaires éventuels des corticoïdes et éviter la phase d’induction assez longue de la ciclosporine (les vomissements peuvent être un élément limitant)
• Transition de la corticothérapie vers le lokivetmab pour éviter les effets secondaires éventuels initiaux
• Une combinaison avec la corticothérapie locale en remplacement de la corticothérapie systémique peut s’envisager.
• Lorsque les lésions sont faibles à modérées au départ, une combinaison de la corticothérapie locale avec les autres traitements systémiques est envisageable.

Les choix peuvent être guidés par les contre-indications et les risques associés à chaque famille pharmacologique (cf. notice/RCP).

PHASE II - Proactive

Cibles thérapeutiques

• Absence de signes cliniques macroscopiques ou lésions d’intensité faible à modérée, non évolutive, pendant une semaine.
• Lésions inflammatoires microscopiques dont on peut espérer qu’elles résultent de l’intervention d’un nombre plus limité de médiateurs.

Profils pharmacologiques des principes actifs

• Thérapie de longue durée. Les preuves de haut niveau prouvant l’efficacité des médicaments proposés en phase II sont manquantes. Les propositions sont formulées sur base d’arguments mécanistiques et du background.
• Privilégier les principes actifs présentant un profil de risques le plus favorable.

Objectif thérapeutique

• Prévenir le développement de poussées aiguës ou de résurgence

Stratégies thérapeutiques proactives

• Immunothérapie allergénique à mettre en place en phase de rémission si un ou plusieurs allergènes sont identifiés
• Corticothérapie locale des zones ou régions précédemment affectées et potentiellement réactives et sur des lésions débutantes :
  • Privilégier les médicaments de faible puissance, à adapter en fonction de l’évolution
  • Application 2 jours consécutifs/semaine

Lokivetmab

• Efficacité liée à l’intervention majoritaire de IL31
• Peu d’effets indésirables

Oclacitinib

• À condition de gérer les effets indésirables 

Ciclosporine

• A condition de gérer les effets indésirables et le temps nécessaire pour induire les effets thérapeutiques

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Notes

1. Contrairement aux phénotypes descriptifs utilisés de longue date pour grouper les patients d’après des caractéristiques observables, les endotypes font référence à des mécanismes physiopathologiques distincts susceptibles d’être pris pour cibles.

2. La revendication d’une efficacité des corticoïdes vis-à-vis des stades sévères repose plus sur cet aspect mécanistique et sur le background clinique que sur des preuves de haut niveau. Des études cliniques, actuellement manquantes et comparant les divers principes actifs potentiels dans les stades sévères pourraient remettre en question cette approche. D’autres principes actifs pourraient être actuellement proposés en fonction d’une intolérance et des contre-indications à évaluer au cas par cas.

3. L’effet rebond signifie que le prurit devient plus intense au moment de la réduction de la dose qu’avant l’initiation du traitement. Il n’a jamais été prouvé au cours des essais cliniques. Parfois déclaré par des praticiens, cet effet a été mis en évidence chez la souris dans des conditions expérimentales extrêmes (sevrage brutal) éloignées des conditions cliniques.