Inleiding

Moeten we een onderscheid maken tussen atopische en allergische dermatitis?

Atopische dermatitis bij honden (canine atopic dermatitis - CAD) is een chronische, inflammatoire en pruritische aandoening die zich manifesteert in fasen van opflakkeringen en remissies. Het gaat waarschijnlijk niet om één entiteit, maar eerder om een syndroom met verschillende klinische en moleculaire endotypen¹/fenotypen. Het is een chronische aandoening die het gevolg is van zowel intrinsieke factoren waaronder genetische, als extrinsieke factoren.

Aangenomen wordt dat atopische dermatitis het gevolg is van een erfelijke aanleg van het dier om antilichamen, met name IgE, te synthetiseren tegen meerdere allergenen die in de omgeving aanwezig zijn. Beschadigingen van de epidermale barrière die bij atopie zijn vastgesteld, vergemakkelijken het binnendringen van allergenen en ziektekiemen. Dit wordt als de eerste fase in de ontwikkeling van allergieën beschouwd. Daarnaast is ook een verstoorde afweer vastgesteld waarbij cytokinen van type 2 een rol spelen en liggen neuro-immunologische mechanismen aan de basis van het ontstaan van pruritus. Genetische aanleg speelt een rol.
De klinische verschijnselen die bij atopische dermatitis worden waargenomen, zijn niet pathognomonisch. Zo kunnen de pruritus en de ontsteking die gepaard gaan met atopische dermatitis niet alleen waargenomen worden bij infestaties met ectoparasieten, bij bacteriële of schimmelinfecties, maar ook bij specifieke allergieën zoals een vlooienbeetallergie. De diagnose van atopische dermatitis wordt dan ook gemaakt door uitsluiting.

Allergische dermatitis is een allergische reactie op een specifiek allergeen.

Het verschil tussen allergische dermatitis en atopische dermatitis berust dus hoofdzakelijk op de oorsprong van de ziekte en de initiële fysiopathologische mechanismen die daarbij een rol spelen. De huidige therapeutische middelen zijn niet specifiek gericht op deze fasen van atopische dermatitis. Met uitzondering van de procedures voor het vermijden of desensibiliseren van het verantwoordelijk allergeen in het geval van allergische dermatitis indien dit is geïdentificeerd is de behandeling daarom in wezen dezelfde (Kim J. et al., 2019). Indien het allergeen niet kan worden vermeden of het dier niet kan worden gedesensibiliseerd, zal de behandeling van allergische dermatitis net als van bij atopische dermatitis, berusten op ontstekingsremmers en immunomodulerende stoffen.

Evolutie van het therapeutisch arsenaal

In 2010 werd een lijst met behandelingsaanbevelingen voor allergische dermatitis gepubliceerd (Olivry et al., 2010). Hierover werd in november 2011 bericht in de Folia Veterinaria.

In deze aanbevelingen werd voor elk type therapeutische interventie het wetenschappelijk bewijs dat in de literatuur beschikbaar is beoordeeld.
In deze aanbevelingen zijn glucocorticoïden en ciclosporine de behandelingen die op het beste bewijs zijn gebaseerd (volgens een EBM-benadering) en waarvoor geregistreerde diergeneesmiddelen beschikbaar zijn.

De belangrijkste kenmerken inzake werkzaamheid en veiligheid van deze twee therapieën werden in 2005 en 2011 in de Folia Veterinaria gepubliceerd en worden gedetailleerd weergegeven in de bijsluiter/SKP’s (Samenvatting van de Kenmerken van het product) van deze diergeneesmiddelen. Klik hier voor een kort overzicht.

De volgende behandelingen werden met minder sterke bewijzen aanbevolen:

• Identificatie, verwijdering of preventie van de waarschijnlijke of vastgestelde oorzaak: voedselallergenen, vlooien, omgevingsallergenen, infectieuze agentia (Staphylococcus aureus, Malassezia...) (niveaus C en D). Hoewel deze maatregelen niet het onderwerp zijn geweest van gerandomiseerde gecontroleerde klinische proeven, vormen zij een essentiële stap in de algemene therapeutische aanpak.
• Niet irriterende baden (niveau D)
• Het voeder aanvullen met onverzadigde vetzuren samen met andere maatregelen (niveau B).
• Preventieve behandeling met glucocorticoïden of tacrolimus op de huid (niveau F).

In 2015 werd door dezelfde auteurs een update van de aanbevelingen van 2010 gepubliceerd. De aanbevelingen bleven vergelijkbaar met die van 2010 (Olivry et al., 2015).

Oclacitinib werd toegevoegd aan de lijst van behandelingen met ten minste één gerandomiseerde gecontroleerd studie (niveau A). In 2017 werd lokivetmab toegevoegd aan het therapeutisch arsenaal.

Diergeneesmiddelen met oclacitinib (Apoquel) of lokivetmab (Cytopoint) zijn geïndiceerd voor de behandeling van atopische dermatitis en allergische dermatitis, maar claimen naargelang de te behandelen pathologie verschillende therapeutische effecten. Bij atopische dermatitis is de indicatie de behandeling van klinische verschijnselen, terwijl bij allergische dermatitis de indicatie specifieker is nl. de behandeling van pruritus. Dit wijst op gedifferentieerde therapeutische eigenschappen voor de twee klinische entiteiten. In de literatuur is er echter geen duidelijk onderscheid te maken tussen de verschillende genotypen en fenotypen van de geselecteerde dieren in de onderzoekspopulaties. Daarom wordt in dit artikel de term allergische dermatitis zonder onderscheid gebruikt om naar beide entiteiten te verwijzen in de context van de farmacotherapeutische behandeling van pruritus en ontsteking met ontstekingsremmende en immunomodulerende geneesmiddelen.

Doel van het artikel

Het doel van dit artikel is om op basis van objectief bewijsmateriaal uit de literatuur, de werkzaamheid en veiligheid oclacitinib en lokivetmab te positioneren ten opzichte van deze van glucocorticoïden en ciclosporine.
Dit artikel is daarom gebaseerd op de originele studies die het hoogste niveau van bewijs leveren die ons in staat stellen om deze actieve stoffen rechtstreeks te vergelijken. Studies waarin de werkzaamheid en veiligheid van oclacitinib of lokivetmab werden vergeleken met placebo (negatieve controle) werden niet geëvalueerd. Voor dit artikel werden alleen gerandomiseerde gecontroleerde studies (randomised controlled trial of RCT) waarin de werkzaamheid en veiligheid van één van deze twee werkzame stoffen werden vergeleken met deze van glucocorticoïden of ciclosporine (positieve controles) weerhouden.

Om de lezer vertrouwd te maken met de Evidence Based Medicine (EBM) benadering, wordt een gedetailleerde analyse van elk artikel gegeven in Overzicht van de Klinische Studies.

In de literatuur worden de werkzaamheid en veiligheid van oclacitinib vergeleken met die van ciclosporine en glucocorticoïden. In de open, wetenschappelijke literatuur werd lokivetmab enkel vergeleken met ciclosporine. 

We verwijzen de lezer ook naar de bijsluiter/Samenvattingen van Productkenmerken (SKP) van de twee diergeneesmiddelen met de werkzame bestanddelen, Apoquel en Cytopoint.

De positionering van deze werkzame bestanddelen en diergeneesmiddelen in de klinische context is gebaseerd op dit hoge niveau van bewijs, gekoppeld aan de klinische ervaring van deskundigen. Hun conclusies worden geformuleerd in consensusverslagen. Een recente visie op deze aanpak wordt besproken in een redactioneel artikel dat onlangs is verschenen in Veterinary Dermatology (Olivry et al., 2019).

In dit artikel komen de volgende punten niet aan bod:

• Etiologische behandeling
• Technieken voor desensibilisatie of vermijden van allergenen
• Antiparasitaire en antimicrobiële behandelingen
• Adjuvantbehandelingen

De dierenarts moet overwegen hoe belangrijk het is om deze behandelingen, waar nodig, te integreren in de algemene therapeutische aanpak van de patiënt.
Bij dit artikel is een samenvattingsblad opgenomen dat nuttig is voor advies in de praktijk en in de apotheek.

Plaatsbepaling van oclacitinib en lokivetmab in relatie met ciclosporine en glucocorticoïden – Algemene conclusies

Op basis van de gegevens in de literatuur is oraal oclacitinib een alternatief voor glucocorticoïden (Gadeyne et al. 2014) en ciclosporine (Little et al., 2015) voor de behandeling van allergische dermatitis. Hoewel de verwachte voordelen op lange termijn statistisch gezien vergelijkbaar zijn, lijken de risico's minder groot. De in deze studies aangetoonde tragere werking van ciclosporine is een bekend kenmerk van de molecule dat de waarde ervan voor de initiële behandeling van ernstige ziekte beperkt.

Deze gunstige baten/risicoverhouding van oclacitinib moet worden genuanceerd door het feit dat de in deze studies behandelde dieren zich in een kennelijk matig stadium bevonden wat laesies betreft en matig tot ernstig wat pruritus betreft. De invloed van genetische, raciale en individuele factoren, milieu- en voedingsfactoren, de ernst van de ziekte en het type, de aard en de omvang van de laesies op de doeltreffendheid van de behandelingen is niet bekend. De hypothese van een grotere doeltreffendheid van corticosteroïden voor de behandeling van ernstige gevallen die een snelle actie vereisen, kan naar voren worden gebracht op basis van de betrokken werkingsmechanismen (breed spectrum) en de lange klinische ervaring met deze farmacologische familie.

Op basis van de gegevens in de literatuur (Moyaert et al., 2017) is lokivetmab, subcutaan toegediend, een alternatief voor ciclosporine voor de behandeling van allergische dermatitis. Hoewel de verwachte voordelen statistisch gezien vergelijkbaar zijn, lijken de risico's op de lange termijn aanzienlijk kleiner. Hoewel er geen rechtstreekse vergelijking is met corticosteroïden, leidt het algemene overzicht van de beschikbare gegevens tot dezelfde conclusie.  Het verschil in werkingssnelheid ten opzichte van ciclosporine is niet erg groot en wordt alleen waargenomen voor de bestrijding van pruritus. Dit kan beperkend zijn voor de beheersing van de ontsteking in de acute en ernstige fase.

Deze gunstige baten/risicoverhouding van lokivetmab moet worden genuanceerd door het feit dat de in deze studies behandelde dieren zich kennelijk in een matig stadium bevonden. De hypothese van een grotere doeltreffendheid van corticosteroïden voor de behandeling van ernstige gevallen die een snel begin van de werking vereisen, kan naar voren worden gebracht op basis van het spectrum van betrokken werkingsmechanismen.

Bij lezing van de bijsluiters SKPs van Apoquel ® (oclacitinib) en Cytopoint ® (lokivetmab) blijkt dat de werkzaamheid van de geneesmiddelen verschilt naar gelang van het type pathologie (allergische dermatitis versus atopische dermatitis). De indicaties vermeld in de bijsluiter/SKP zijn de behandeling van pruritus geassocieerd met allergische dermatitis en de behandeling van klinische manifestaties van atopische dermatitis. Uit analyse van de literatuur blijkt dat er geen bewijs is voor dit onderscheid: 95% tot 100% van de honden die in de verschillende studies zijn opgenomen, lijden aan atopische dermatitis.

De toediening van ontstekingsremmende en immunomodulerende geneesmiddelen blijft een palliatieve aanpak, waarbij de etiologische behandeling en de complicerende agentia moeten worden vastgesteld vóór of tijdens de ontstekingsremmende therapie. Het opsporen, elimineren of voorkomen van mogelijke oorzaken (zoals voedsel, vlooien, allergenen uit de omgeving, Staphylococcus aureus, Malassezia) is een absolute prioriteit.

Ongeacht de gekozen werkzame stof moet men aandachtig zijn voor eventuele uitbraken van pyodermie, een complicatie bij minstens 10% van de behandelde dieren voorkomt.
Deze actieve bestanddelen leiden vaak niet tot een volledige genezing. Gedeeltelijke verbetering, bijvoorbeeld beoordeeld aan de hand van het aantal dieren dat een vermindering van minimaal 50% in pruritus of laesiescore vertoont, wordt niet systematisch bij alle behandelde dieren bereikt en kan betrekking hebben op zeer uiteenlopende klinische situaties. De eigenaar moet worden geïnformeerd over deze mogelijkheid van volledig of gedeeltelijk therapeutisch falen.

Het gebrek aan consistentie in de methoden voor het vaststellen van de scores en in de wijze waarop de resultaten worden gepresenteerd, maakt vergelijking tussen studies zeer moeilijk. Dit, gekoppeld aan het feit dat het aantal studies zeer beperkt is, maakt het niet altijd mogelijk een duidelijk inzicht te krijgen in de klinische realiteit van de term "werkzaamheid", die per studie verschilt.

Hoewel de beoordeling van de risico-batenverhouding voor de arts van het grootste belang is bij de keuze van de werkzame stof, moet er wellicht ook rekening gehouden worden met de respectieve kosten van de behandelingen, waarbij corticosteroïden een voordeel hebben. Volgens een editoriaal gepubliceerd door Olivry et al., (2019) blijven corticosteroïden trouwens de voorkeursbehandeling bij ernstige huidlaesies.
In dit artikel stellen Olivry et al., (2019) een originele benadering voor om de hierboven besproken werkzame stoffen te positioneren in de context van acute en chronische allergische dermatitis. Het is vooral een hypothetisch-deductieve benadering die de therapeutische keuze op lange termijn in de richting van één enkele werkzame stof stuurt.

Gegevens uit klinisch onderzoek moeten deze aanpak aanvullen, bevestigen, kwalificeren of ontkrachten.

De hieronder beschreven aanpak is gebaseerd op deze analyse, waarbij meer gewicht wordt toegekend aan het bewijs van werkzaamheid en veiligheid dat in dit artikel wordt besproken. Afhankelijk van het stadium van de ziekte kunnen verschillende behandelingsopties worden voorgesteld. Bij gebrek aan bewijs kan er geen voorkeur aan een bepaalde therapie worden gegeven. De uiteindelijke keuze wordt door de dierenarts gemaakt op basis van de werkzaamheid en de tolerantie van de behandeling, die geval per geval wordt bekeken. Ook de kosten van een langdurige behandeling zijn een criterium dat de therapeutische beslissing kan beïnvloeden.

Om de therapeutische keuzes te sturen wordt onderscheid gemaakt tussen een dermatitis in een acute of een chronische fase. Deze benadering verschilt vaak met de reële klinische situaties waarin acute en chronische ontstekingsletsels samen voorkomen.

De immunologische en inflammatoire cascades die bij deze ziekte betrokken zijn, zijn waarschijnlijk zeer divers en complex en variëren naargelang het ras, het individu, het type en het stadium van de laesies.

Er zijn twee extreme benaderingen mogelijk:

• Gebruik van moleculen die worden gekenmerkt door een snel begin van de werking en door een zeer breed spectrum van werkingsmechanismen en bijgevolg door een groot aantal potentiële bijwerkingen.
• Gebruik van zeer gerichte werkzame stoffen (lokivetmab), die waarschijnlijk beter worden verdragen, maar waarvan de werkzaamheid afhankelijk is van de exclusieve rol van het beoogde mechanisme

Tussen deze uitersten is het mogelijk therapeutische doelwitten te identificeren op basis van klinische situaties om voor een bepaald geval een farmacologisch profiel van geneesmiddelen op te stellen die kunnen worden gebruikt na een baten/risico-analyse.

Praktisch

In de praktijk kan een ontstekingsremmende en immunomodulerende therapie in twee fasen worden onderverdeeld:

• I: reactieve fase
• II: proactieve fase

Fase I - Reactieve fase

Therapeutische doelen

• Zelf-onderhoudende en complexe ontsteking geïnitieerd door één of meer allergenen waarbij meerdere signaalwegen en ontstekingsmediatoren betrokken zijn.
• Acute en/of chronische, ernstige tot matige laesies in de progressieve fase
• Intense tot matige pruritus

Farmacologisch profiel van de werkzame stoffen

• Geneesmiddelen met een breed werkingsspectrum en snelle inductie van therapeutische effecten
• Indien de gebruikte werkzame stoffen ernstige bijwerkingen kunnen veroorzaken, moet de duur van de eerste behandeling zo kort mogelijk zijn (ongeveer twee weken). Het gebruik van veiligere geneesmiddelen met bewezen werkzaamheid bij matige ziekte moet worden overwogen.

Therapeutische doelstelling

• Het inleiden van een remissiefase

Behandelingsstrategieën die moeten worden toegepast vanaf een ernstig stadium van de ziekte

Systemische corticosteroïdetherapie wegens:

• Breed spectrum van werkingsmechanismen²
• Snelle werking
• Belangrijke bijwerkingen die op korte termijn beheersbaar zijn (infectierisico)
• Orale toedieningsweg:
  • Eenvoudige naleving
  • Behandeling van uitgebreide laesies, zowel macroscopisch als microscopisch

Lokale corticosteroïdetherapie

• Mogelijk voor kleine laesies, maar behandelt niet de microscopisch ontstoken gebieden die er macroscopisch normaal uitzien.
• Goede aanvulling op systemische corticosteroïden, waarvan de dosering kan worden verlaagd om de progressie van microscopische laesies naar macroscopische laesies te stoppen en de bijwerkingen te verminderen.
• De keuze van de potentie van corticosteroïde preparaten moet worden bepaald door de intensiteit van de te bereiken effecten en de gewenste snelheid van actie (lokale en systemische bijwerkingen mogen niet worden verwaarloosd) (https://www.cbip.be/nl/chapters/16).

Evolutie van de therapie naarmate de intensiteit en de omvang van de letsels afnemen; verschillende mogelijke oplossingen:

• Overgang van systemische corticosteroïdetherapie naar oclacitinib. Deze strategie zou recidieven voorkomen of zelfs het rebound-effect³ op pruritus dat gepaard gaat met de verlaging van de initiële dosis wanneer oclacitinib als eerstelijnstherapie is gebruikt.
• Overgang van corticosteroïden naar ciclosporine om de mogelijke bijwerkingen van corticosteroïden en de vrij lange inductiefase van ciclosporine te vermijden (braken kan een beperkende factor zijn).
• Overgang van steroïdetherapie naar lokivetmab om mogelijke bijwerkingen te voorkomen.
• Combinatie met lokale corticosteroïden ter vervanging van systemische corticosteroïden kan worden overwogen.
• Wanneer de laesies bij aanvang mild tot matig zijn, kan een combinatie van lokale corticosteroïden en andere systemische behandelingen worden overwogen.

De keuzes kunnen worden gebaseerd op de contra-indicaties en risico's die aan elke farmacologische familie zijn verbonden (zie bijsluiter/SKP).

Fase II - Proactieve fase

Therapeutische doelen

• Afwezigheid van macroscopische klinische symptomen of lichte tot matige laesies die niet evolueren, gedurende één week.
• Microscopische ontstekingsletsels die naar verwachting het gevolg zijn van een beperkter aantal mediatoren.

Farmacologische profielen van de werkzame bestanddelen

• Langdurige therapie. Hoogwaardig bewijs voor de werkzaamheid van voorgestelde geneesmiddelen in fase II ontbreekt. De voorstellen worden gedaan op basis van mechanistische argumenten en achtergronden.
• Geef de voorkeur aan werkzame stoffen met het gunstigste risicoprofiel.

Therapeutische doelstelling

• De ontwikkeling van acute of opkomende uitbraken voorkomen

Proactieve behandelingsstrategieën

• Allergene immunotherapie te starten in de remissiefase als een of meer allergenen worden geïdentificeerd.
• Lokale behandeling met corticosteroïden van de eerder aangetaste en potentieel reactieve gebieden of regio's en op vroege laesies:
  • Geef de voorkeur aan geneesmiddelen met een lage potentie, aan te passen aan de evolutie
  • Toepassing 2 opeenvolgende dagen/week

Lokivetmab

• Werkzaamheid door werking op IL31
• Weinig bijwerkingen

Oclacitinib

• Mits de bijwerkingen onder controle zijn

Ciclosproine

• Indien de bijwerkingen en de tijd die nodig is om de therapeutische effecten op te wekken onder controle zijn

---

Voetnoten

1. In tegenstelling tot beschrijvende fenotypes, die lang zijn gebruikt om patiënten te groeperen op basis van waarneembare kenmerken, verwijzen endotypes naar verschillende pathofysiologische mechanismen die kunnen worden aangepakt.

2. De bewering dat corticosteroïden effectief zijn in ernstige stadia is meer gebaseerd op dit mechanistische aspect en op de klinische achtergrond dan op bewijs van hoog niveau. Klinische studies, die momenteel ontbreken, waarin de verschillende potentiële werkzame stoffen in ernstige stadia worden vergeleken, zouden deze aanpak op losse schroeven kunnen zetten. Momenteel kunnen andere werkzame stoffen worden voorgesteld, afhankelijk van intolerantie en contra-indicaties die per geval moeten worden beoordeeld.

3. Het rebound-effect betekent dat wanneer de dosis wordt verlaagd de pruritus heviger wordt dan voor het begin van de behandeling. Het is nooit bewezen in klinische proeven. Dit effect, dat soms door practici wordt gemeld, is aangetoond bij muizen onder extreme experimentele omstandigheden (abrupte terugtrekking) die sterk verschillen van de klinische omstandigheden.