Belangrijkste boodschap

Lokivetmab, een monoklonaal antilichaam gericht tegen interleukine-31 (IL-31), is een therapeutische optie voor atopische dermatitis bij honden (cAD). Deze chronische inflammatoire huidziekte wordt veroorzaakt door genetische, immuun- en omgevingsfactoren. 

Door IL-31 te remmen, vermindert lokivetmab effectief pruritus en ontsteking, en biedt het een alternatief voor traditionele behandelingen zoals glucocorticoïden, ciclosporine, antihistaminica en oclacitinib. Klinische studies tonen de snelle werking aan, met significante verbeteringen in pruritus binnen de eerste dag na toediening en aanhoudende werkzaamheid in het verminderen van pruritus en dermatologische laesies. 

De dosisafhankelijke effecten en beperkte gegevens op lange termijn benadrukken echter de noodzaak voor verder onderzoek. Vergelijkende studies suggereren een vergelijkbare werkzaamheid als oclacitinib en ciclosporine, hoewel head-to-head data beperkt blijven en er meer informatie nodig is over de vergelijkende effectiviteit. 

Hoewel het over het algemeen goed wordt verdragen, ontwikkelt een klein deel van de honden antilichamen tegen het geneesmiddel, wat leidt tot verminderde werkzaamheid. Het veiligheidsprofiel van het geneesmiddel is gunstig, met minimale systemische bijwerkingen. 

Atopische dermatitis bij honden

Atopische dermatitis bij honden (cAD) is een chronische, pruritische, inflammatoire huidziekte met een complexe pathogenese waarbij genetische aanleg, ontregeling van het immuunsysteem en omgevingsfactoren een rol spelen. De 2023 ICADA (International Committee on Allergic Diseases of Animals)-definitie van cAD is "een erfelijke, typisch pruritische en voornamelijk door T-cellen aangedreven inflammatoire huidziekte waarbij sprake is van een samenspel van afwijkingen in de huidbarrière, allergeensensibilisatie en microbiële dysbiose".

Het wordt voornamelijk gekenmerkt door overgevoeligheid voor allergenen uit de omgeving, zoals pollen, huisstofmijt en schimmels, wat leidt tot een overdreven immuunrespons gemedieerd door IgE-antilichamen. Aangetaste honden presenteren zich meestal met pruritus, erytheem, vaak gelokaliseerd in het gezicht, oren, poten en buik. 

De ziekte is multifactorieel, waarbij barrièredisfunctie een cruciale rol speelt. Barrièredisfunctie verwijst naar een verminderde integriteit van de buitenste laag van de huid, met name de hoornlaag, wat leidt tot een verhoogd transepidermaal waterverlies en een verminderde bescherming tegen allergenen, irriterende stoffen en microben. Door deze aangetaste barrière kunnen triggers uit de omgeving gemakkelijker binnendringen, waardoor ontstekingen worden bevorderd en de klinische symptomen verergeren. 

De symptomen bij honden gaan meestal gepaard met lokale dermatitis en ernstige jeuk. De jeuk en cutane hyperreactiviteit leiden tot een vicieuze cirkel van zelfverwonding door krabben, vernietiging van de huidbarrière, binnendringen van bacteriën en allergenen gevolgd door een ontregeling van de cytokine-afgifte. 

Cutane hyperreactiviteit verwijst naar een overdreven reactie van de huid op normaal onschadelijke stimuli, wat resulteert in verhoogde pruritus en ontsteking. Deze voortdurende stimulatie draagt bij tot een ontregeling van de cytokine-afgifte, waarbij pro-inflammatoire mediatoren overgeproduceerd worden, wat de immuunrespons versterkt en huidletsels in stand houdt. Complicaties zijn onder andere secundaire pyodermie en dermatitis veroorzaakt door Malassezia.

In dit artikel wordt de rol van lokivetmab in de controle van cAD besproken. Lezers worden verwezen naar de volgende overzichtsartikelen voor uitgebreidere achtergrondinformatie over de etiologie en pathofysiologie van cAD: Marsella (2021), Santoro et al. (2023) en Tamamoto-Mochizuki et al. (2024).

Lokivetmab als therapeutisch middel

Lokivetmab is in 2017 in de Europese Unie geïntroduceerd als het eerste veterinaire monoklonale antilichaam. Het is specifiek gericht tegen interleukine-31 (IL-31), een belangrijke cytokine die betrokken is bij de pruritische en inflammatoire pathways van cAD. Door te binden aan IL-31, voorkomt lokivetmab de interactie met receptoren op sensorische neuronen en immuuncellen, waardoor jeuk en ontsteking worden verminderd. 

Behandelingsopties omvatten het vermijden van allergenen, immunotherapie om de overgevoelige immuunrespons te moduleren en farmacologische interventies. Lokivetmab vormt sinds zijn introdictie een alternatieve behandeling voor eerder bestaande therapeutische opties zoals glucocorticoïden, ciclosporine, antihistaminica en oclacitinib. 

Zoals gezegd vereist langdurige ziektecontrole een multimodale aanpak die is afgestemd op individuele patiënten en breder is dan alleen farmacologische behandeling. Een algemeen overzicht van therapeutische opties wordt beschreven in de ICADA-richtlijnen van 2015 (Olivry et al., 2015), die werden gepubliceerd voordat lokivetmab beschikbaar kwam.

Vragen die in dit artikel worden beantwoord:

• Hoe doeltreffend is lokivetmab in vergelijking met andere systemische behandelingen?
• Reageren alle honden op lokivetmab-behandeling?
• Hoe snel begint de klinische respons?
• Kan de dosis worden verlaagd of het doseringsinterval worden verlengd in geval van langdurige behandeling?
• Is wisselen tussen medicijnen of een combinatie van medicijnen haalbaar?
• Wat is het veiligheidsprofiel van lokivetmab?

Hoe doeltreffend is lokivetmab in vergelijking met andere systemische behandelingen?

In vergelijking met placebo leidt lokivetmab bij atopische honden tot een significante vermindering van zowel pruritus als dermatologische laesies. Informatie die lokivetmab vergelijkt met andere relevante geneesmiddelen is te beperkt om harde conclusies te trekken. Niettemin geven de weinige beschikbare resultaten aan dat lokivetmab een vergelijkbare werkzaamheid heeft in vergelijking met oclacitinib en ciclosporine.

De werkzaamheid van geneesmiddelen bij atopische honden wordt over het algemeen beoordeeld met behulp van de pruritus Visual Analogue Scale (pVAS of VAS) en/of de Canine Atopic Dermatitis Extent and Severity Index (CADESI).

De pruritische VAS is een subjectief meetinstrument dat wordt gebruikt om de intensiteit van jeuk (pruritus) bij honden met allergische of atopische dermatitis te beoordelen. De eigenaar beoordeelt de pruritus van zijn hond op een schaal van 0 tot 10 (0 = geen jeuk en 10 = extreme, constante jeuk die de normale activiteit verstoort). Deze schaal wordt vaak gebruikt om het succes van de behandeling te controleren en de levenskwaliteit te beoordelen. 

De CADESI is een objectief scoresysteem dat door dierenartsen wordt gebruikt om de ernst van huidlaesies bij honden met atopische dermatitis te kwantificeren, waardoor de ziekte objectiever kan worden beoordeeld. Het evalueert erytheem (roodheid), lichenificatie (verdikking van de huid) en excoriaties (krassen) op meerdere plaatsen op het lichaam. Elk gebied krijgt een score voor elk type laesie op basis van de ernst van de laesie (bijv. 0 = geen laesies tot 3 = ernstig). 

In beide gevallen wordt het succes van de behandeling of de respons op de behandeling vaak aangegeven als een afname van >50% van de pVAS- of CADESI-score. Ook een relatieve afname in pVAS of CADESI kan worden gebruikt om de effectiviteit van de behandeling te evalueren.

Verschillende placebogecontroleerde onderzoeken hebben de werkzaamheid van lokivetmab beoordeeld bij Beagle laboratoriumhonden met geïnduceerde atopie (Fleck et al., 2021 en Marsella et al., 2020) of bij atopische honden van cliënten (Kasper et al., 2024; Lee et al., 2021; Michels et al., 2016a; Moyaert et al., 2017; Pinto et al., 2022; Szczepanik et al., 2020; Souza et al., 2018; Van Brussel et al., 2021). Opgemerkt moet worden dat bij het beoordelen van de werkzaamheid van lokivetmab ten opzichte van placebo rekening wordt gehouden met een significant placebo-effect, vooral bij gebruik van de door de eigenaar beoordeelde pVAS. Over het algemeen leidde lokivetmab-behandeling tot een significante afname van zowel pVAS als CADESI in vergelijking met placebo over een periode van drie maanden.

Het behandelsucces op basis van pVAS en CADESI was hoog, over het algemeen 40% tot 80% in de lokivetmab-groep en significant hoger vergeleken met placebo (Kasper et al., 2024; Michels et al., 2016a; Pinto et al., 2022; Szczepanik et al., 2020; Souza et al., 2018; Van Brussel et al., 2021). Van Brussel et al. (2021) rapporteerden bijvoorbeeld een pVAS- en CADESI-succes van respectievelijk 67,8% en 70,1% voor met lokivetmab behandelde honden, en respectievelijk 33,1% en 29,9% voor controles.

Weinig studies vergeleken de werkzaamheid van lokivetmab met andere geneesmiddelen. Lee et al. (2021) vergeleken oclacitinib en lokivetmab in honden van cliënten, nieuw gediagnosticeerd met cAD. Ze verdeelden 25 honden over een oclacitinib-groep (n = 20) en een lokivetmab-groep (n = 5). Honden in de oclacitinib-groep kregen de eerste 14 dagen twee maal per dag 0,4-0,6 mg/kg oclacitinib oraal toegediend, daarna slechts eenmaal per dag. Honden in de lokivetmab-groep kregen gedurende 8 weken elke maand 2 mg/kg lokivetmab subcutaan toegediend. Voor beide geneesmiddelen werd op basis van pVAS een hoog behandelsucces bereikt (>80%), maar er was geen significant verschil tussen oclacitinib en lokivetmab. Op elk tijdstip waren de CADESI-scores significant hoger in de lokivetmab-groep vergeleken met de oclacitinib-groep. De afname van de CADESI-scores verschilde echter niet significant tussen de oclacitinib- en lokivetmab-groep (0-4 weken: 10,05 ± 9,68 vs. 6,8 ± 7,92; 0-8 weken: 10,05 ± 9,68 vs. 10,2 ± 9,55). 

Vervolgens bestudeerden Lee et al. (2021) ook het effect van overschakelen op lokivetmab bij honden die eerder waren behandeld met oclacitinib (n=4) of prednisolon (n=1). Door over te schakelen van oclacitinib of prednisolon op lokivetmab bleef de ernst van pruritus (pVAS) en dermatitis (CADESI) op 4 en 8 weken gelijk ten opzichte van de niveaus gemeten bij baseline. Dus zowel oclacitinib als lokivetmab verminderden cAD-geassocieerde pruritus in vergelijkbare mate in deze kleinschalige studie. Overschakelen op lokivetmab handhaafde de ernst van pruritus en dermatitis op hetzelfde niveau als de eerdere behandeling, hoewel het aantal geïncludeerde honden beperkt was.

In een vergelijkbaar onderzoek van Marsella et al. (2020) werd geconcludeerd dat controlehonden na de challenge merkbaar erytheem, papels en excoriaties hadden, terwijl honden in de lokivetmab (eenmalig 2 mg/kg subcutaan) en oclacitinib (0,5 mg/kg tweemaal daags gedurende twee weken, daarna eenmaal daags gedurende twee weken) groepen zeer mild tot geen erytheem hadden op dag 28. Anderzijds werd er een grote variabiliteit in pruritus gezien en door deze grote variabiliteit was er geen statistisch significant verschil tussen de groepen. Aan de andere kant werd er een grote variabiliteit in pruritus gezien en door deze grote variabiliteit kon er geen statistisch significant verschil tussen de groepen worden gedetecteerd.

Tot slot dienden Moyaert et al. (2017) gedurende drie maanden orale ciclosporine (5 mg/kg/eenmaal daags) of maandelijks injecteerbaar lokivetmab (1-3,3 mg/kg) toe aan 81 atopische honden. Lokivetmab was niet inferieur aan ciclosporine voor vermindering van pruritus (pVAS) op dag 28 (51,90% versus 43,72%). Voor reductie van CADESI-percentages op dag 28 werd de noninferioriteit van lokivetmab (54,17%) versus ciclosporine (56,86%) niet bereikt. Op geen van de tijdstippen waren de gemiddelde CADESI-scores significant verschillend tussen de groepen. Blijvende werkzaamheid ten aanzien van pruritus en laesies werd aangetoond in de vervolgfase (tot 252 dagen), waar 76,3% van de dieren (n = 45) aan het einde van de studie als 'normaal' werd beoordeeld voor pruritus.

Reageren alle honden op lokivetmab-behandeling?

Niet alle honden reageren gunstig op lokivetmab na de eerste injectie of na opeenvolgende injecties. Naar verwachting zal een klein aantal dieren (naar schatting 1,5%) antilichamen ontwikkelen tegen het geneesmiddel, waardoor het niet meer werkzaam zal zijn. Naast deze antilichaamvorming kunnen andere factoren in de pathogenese het resultaat van de behandeling beïnvloeden, aangezien lokivetmab specifiek gericht is tegen IL-31 in een multifactoriële ziekte als atopische dermatitis.

De vorige vraag beoordeelde het aantal succesvolle behandelingen, d.w.z. een reductie van 50% in pVAS of CADESI. Dit sluit honden uit die gedeeltelijk reageerden (<50% reductie) of helemaal niet reageerden. Voor geneesmiddelen met een zeer specifiek werkingsmechanisme, zoals het geval is voor lokivetmab, wordt vaak een wisselend percentage non-responders waargenomen. 

Pinto et al. (2022) bestudeerden 18 atopische honden die volgens de bijsluiter twee subcutane injecties met lokivetmab kregen. Van die 18 behaalden er vier geen bevredigend resultaat dat om verschillende redenen gerechtvaardigd kan worden. De vorming van antilichamen tegen lokivetmab (antidrug antilichamen of ADA) zou twee van deze gevallen kunnen verklaren, waarbij de pruritusscore toenam na de tweede toediening. Ondanks het feit dat het gecaniniseerde antilichamen zijn, en dus een hoge homologie hebben met de natuurlijke canine IgG-antilichaamsequentie, bestaat de mogelijkheid om antilichamen te maken die gericht zijn tegen het 10% hamster antilichaamresidu, wat het lokivetmab effect zou neutraliseren (Pinto et al., 2022). 

In de 3 veldstudies immunogeniciteit (d.w.z. ADA-vorming) werd onderzocht, was de totale incidentie 7/463 (1,5%) en werden geen overgevoeligheidsgerelateerde reacties geregistreerd (Michels et al., 2016a;b; Moyaert et al., 2017). 

Een andere studie (Souza et al., 2018) vond een verlies van prurituscontrole na de tweede injectie van lokivetmab bij 2,6% van de behandelde dieren. Ook hier werd de hypothese geformuleerd dat dit te wijten zou kunnen zijn aan ADA-vorming. Daarnaast kan het uitblijven van respons op lokivetmab of de minder uitgesproken respons bij een aantal honden ook te maken hebben met de complexiteit van dit syndroom en de combinatie van meerdere pruritusmediatoren die betrokken zijn bij de pathogenese van cAD, met een predominantie van verschillende mediatoren boven IL-31.

Hoe snel begint de klinische respons?

De klinische respons op pruritus is snel, met verbetering van pruritus binnen de eerste dag. Bovendien leidt het verlagen van de dosis niet alleen tot een lager effect, maar ook tot een later begin van de klinische respons. Er is een geleidelijke toename van de werkzaamheid tegen pruritus en dermatologische laesies gedurende de eerste drie maanden van de therapie, waarbij de volledige omvang van het effect over het algemeen wordt waargenomen na ten minste twee injecties met een interval van een maand. 

Een belangrijk punt om rekening mee te houden is het begin van de klinische respons, die aanzienlijk kan verschillen tussen de verschillende geneesmiddelen. In vergelijking met glucocorticoïden is het begin van de werking van ciclosporine vertraagd en moet de eigenaar van de patiënt worden geïnformeerd dat het 4 tot 6 weken kan duren voor er een optimale vermindering van de laesies (en jeuk) optreedt (Baumer et al., 2020). In dat geval is bijvoorbeeld gemeld dat de combinatiebehandeling van ciclosporine met prednisolone tijdens de eerste weken van de therapie de pruritus sneller en effectiever onder controle houdt (Olivry et al., 2010, 2013).

Moyaert et al. (2017) rapporteerden een afname van pruritus (pVAS) al op dag 1 na toediening van lokivetmab (1-3,3 mg/kg per maand) vergeleken met baseline, maar niet na toediening van ciclosporine (5 mg/kg per dag). Er was echter geen controlegroep opgenomen in het onderzoek, waardoor een placebo-effect de resultaten zou kunnen verklaren.

In de studie van Michels et al. (2016a) werden 211 honden van cliënten met een voorgeschiedenis van chronische AD gerandomiseerd naar behandeling met lokivetmab (0,125, 0,5 of 2,0 mg/kg) of placebo, eenmaal subcutaan toegediend op dag 0. Behandeling met lokivetmab (2 mg/kg) resulteerde vanaf dag 1 in een grotere procentuele vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde in door de eigenaar beoordeelde pruritus en van de door de clinicus beoordeelde CADESI-scores vanaf dag 7 in vergelijking met placebo. Verschillen in pruritus werden ook bereikt in de lagere dosisgroepen (0,125 of 0,5 mg/kg), maar op latere tijdstippen, namelijk op dag 2 (tot 35) voor de dosis van 0,5 mg/kg en op dag 7 (tot 21) voor de dosis van 0,125 mg/kg.

Evaluatie van het begin van de werking van lokivetmab door Fleck et al. (2021) toonde aan dat een enkele dosis (2 mg/kg s.c.) de pruritis aanzienlijk verminderde in een caninemodel van IL-31-geïnduceerde pruritus 3-4 uur na toediening. De kleinste kwadratische gemiddelden ± standaardmeetfout (SEM) waren 38± 4,4 voor placebo- behandelde dieren vergeleken met 9±  2,6 voor lokivetmab behandelde dieren. De lagere doses (0,5 en 0,125 mg/kg) werden pas na 1 dag beoordeeld en ook daar werd een significante vermindering van de pruritisscore waargenomen. Er kunnen geen conclusies worden getrokken voor de dermatologische laesies omdat alleen pruritus werd geëvalueerd. 

Van Brussel et al. (2021) onderzochten eveneens de pVAS bij 123 atopische honden die werden behandeld met lokivetmab (1,0 - 3,3 mg/kg) of placebo. Ook hier werd al op dag 1 na behandeling een significante reductie van 14,5% in pVAS waargenomen met lokivetmab (n = 61) vergeleken met placebo (-35,69% vs -21,22% vergeleken met baseline (dag 0) in respectievelijk de lokivetmab- en controlegroep).

Naast het begin van de werking heeft de tijd tot de volledige omvang van het effect klinische implicaties, omdat eigenaars zich bewust moeten zijn van een eventuele vertraagde werking. Zo vereist ciclosporine vaak 4 tot 6 weken therapie om optimale klinische verbetering te bereiken bij honden met atopische dermatitis (Baumer, 2020). Deze vertraging kan de planning van de behandeling en de verwachtingen van de cliënt beïnvloeden. 

Pinto et al. (2022) evalueerden 18 honden die gedurende 8 weken werden behandeld met lokivetmab volgens de bijsluiter. Er was een klinisch significante verbetering in de pruritus (pVAS) bij 64,71% van de honden na 4 weken. Van degenen die niet significant verbeterden na de eerste injectie met lokivetmab, verbeterde 33,33% klinisch significant in de daaropvolgende vier weken. Net als bij pruritus werd een vermindering van ten minste 50% in de CADESI-waarde als klinisch significant beschouwd. Gedurende de totale periode van acht weken was er een klinisch significante verbetering bij 77,78% van de honden. Als alleen rekening werd gehouden met de eerste vier weken, was er een klinisch significante verbetering bij 61,11% van de dieren. Van degenen die niet verbeterden na de eerste injectie met lokivetmab, verbeterde 42,86% in de volgende vier weken (na de tweede injectie). 

Op dezelfde manier concludeerden Szczepanik et al. (2020) dat, na de eerste dosis lokivetmab (1,0-2,2 mg/kg), zowel CADESI als pVAS afnamen gedurende de behandelingsperiode van drie maanden, waarbij 67,4% van de honden een vermindering van meer dan 50% in pruritus (pVAS) ervoeren na vier weken, 84,26% na 8 weken en 88,76% na 12 weken. Bij het beoordelen van de ernst van de huidlaesies met behulp van de CADESI 04-methode werd een vermindering van meer dan 50% van de klinische symptomen gemeten bij 57,3% van de honden na 4 weken, 78,77% na 8 weken en 80,83% na 12 weken. De vergelijkbare en niet-significante verschillen in pVAS- en CADESI-scores na 8 en 12 weken wijzen op een maximaal effect na twee maanden therapie, aldus de auteurs.

Kan de dosis worden verlaagd of het doseringsinterval worden verlengd in geval van langdurige behandeling?

Zowel de grootte van het effect, als de duur van het effect zijn dosisafhankelijk. Het is daarom belangrijk om de instructies in de bijsluiter op te volgen en de geadviseerde dosis niet te verlagen en/of het doseringsinterval niet te verlengen. De meeste studies met lokivetmab duren 4 tot 8 weken. Het beperkte aantal onderzoeken waarin de werkzaamheid op lange termijn, tot 12 maanden, werd onderzocht, wijst op een aanhoudend effect in de loop van het onderzoek, hoewel bij een kleiner deel van de honden verlies van werkzaamheid werd waargenomen. 

Verlaging van de dosering wordt geadviseerd bij langdurige behandeling van bepaalde immunosuppressieve geneesmiddelen, met name glucocorticoïden, om de waarschijnlijkheid en ernst van bijwerkingen als gevolg van systemische behandeling te verminderen. Het verminderen van de totale hoeveelheid geneesmiddel die aan de patiënt wordt toegediend, kan worden gedaan door de dosis te verlagen en/of het doseringsinterval te verlengen. De aanbevolen dosering van lokivetmab is een minimumdosis van 1 mg/kg en een doseringsinterval van één maand. 

Michels et al. (2016a) beoordeelden drie verschillende doses (0,125, 0,5 of 2,0 mg/kg). Zoals hierboven vermeld, resulteerde de behandeling met lokivetmab (2 mg/kg) in een grotere procentuele vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde in de door de eigenaar beoordeelde pruritus (dagen 1-49) en de door de clinicus beoordeelde CADESI-scores (dagen 7-56) in vergelijking met placebo. Verschillen werden bereikt in lagere dosisgroepen, maar op latere tijdstippen en voor kortere duur voor zowel de door de eigenaar beoordeelde pruritus (0,5 mg/kg, dagen 2-35; 0,125 mg/kg, dagen 7-21) als de door de clinicus beoordeelde CADESI-scores (0,5 mg/kg en 0,125 mg/kg, dag 14).

In een volgend onderzoek door Fleck et al. (2021) kregen Beagle laboratoriumhonden placebo, 0,125, 0,5 of 2,0 mg/kg lokivetmab, subcutaan toegediend. Pruritus werd geëvalueerd op 1, 7, 14, 28, 42 en 56 dagen na deze eenmalige toediening. Op elk tijdstip nam de pVAS geleidelijk af met toenemende dosis, wat een dosisafhankelijk effect aantoonde. Op dag 1, 7 en 14 was de pruritus significant lager in alle dosisgroepen vergeleken met placebo. Op dag 28 werd geen significant verschil waargenomen tussen placebo en de laagste dosis (0,125 mg/kg) en op dag 42 verschilde alleen de hoogste dosis (2 mg/kg) significant van placebo en op dag 56 waren er geen significante verschillen. Dermatologische laesies werden niet beoordeeld in deze studie.  

De bovengenoemde studies onderzoeken allemaal de werkzaamheid van lokivetmab op de korte termijn, namelijk gedurende 4 à 8 weken. 

De retrospectieve studie van Kasper et al. (2024) onderzocht de pVAS-score bij atopische honden die ten minste drie lokivetmab-injecties kregen met een variabel interval (maar ten minste 4 weken), wat door de auteurs wordt gedefinieerd als langdurige behandeling. Deze retrospectieve studie onderzocht pruritus waarbij een vermindering van de pVAS-score met ≥50% werd waargenomen bij 119 van de 150 honden (79%) na de eerste toediening van lokivetmab. Bij het vergelijken van de pVAS-score vóór de eerste toediening met die na de laatste toediening van lokivetmab (langdurige behandeling), werd een vermindering van ≥50% gezien bij 43 van 69 honden (62%). 

In totaal ondervonden 12 van de 69 honden (17%) die langdurig werden behandeld een ernstig verlies van werkzaamheid. De resterende 57 honden (83%) ontwikkelden geen verlies van effect gedurende de behandelingsperiode. Vergeleken met het initiële succespercentage van lokivetmab werd een afname van de werkzaamheid van de behandeling waargenomen. Interessant is dat hoe langer de behandeling met lokivetmab werd voortgezet, hoe lager de kans op falen van de behandeling werd. 

De auteurs wezen erop dat een mogelijke oorzaak voor de afname in werkzaamheid de vorming van ADA's gericht tegen lokivetmab kan zijn, ook al is lokivetmab een gecaniniseerd monoklonaal antilichaam. ADA's kunnen zich binden aan de toegediende monoklonale antilichamen en leiden tot hun neutralisatie, waardoor de werkzaamheid van de behandeling afneemt. ADA's gericht tegen lokivetmab zijn gemeten in twee veterinaire studies en geïdentificeerd in 2,1%-2,5% van de atopische honden die met dit monoklonale antilichaam zijn behandeld (Michels et al., 2016a,b; Moyaert et al., 2017).   

In een 9 maanden durende veldstudie van Moyaert et al. (2017) was de werkzaamheid van de behandeling verminderd bij één van de in totaal drie honden met ADA’s tegen lokivetmab. ADA's werden alleen gevormd in de eerste 3 maanden van de behandeling, niet daarna. Over het algemeen werd blijvende werkzaamheid ten aanzien van pruritus en laesies aangetoond in de continuatiefase, waarbij 76,3% van de dieren (n = 45) op dag 252 als 'normaal' voor pruritus werd beoordeeld.

Ten slotte beoordeelden Gober et al. (2025) de werkelijke werkzaamheid op lange termijn, meer specifiek 12 maanden, in een cohort van 75 honden die eigendom waren van cliënten. Aangezien dit onderzoek in de VS is uitgevoerd, is het doseringsschema anders dan in de bijsluiter van de EU, namelijk 2 mg/kg, waarbij de honden elke 4-8 weken een injectie krijgen op basis van de beoordeling van pruritus door de eigenaar van het huisdier. De resultaten van dermatologische laesies geven aan dat 67% (49/73) van de honden een vermindering van ≥50% van hun CADESI-score op dag 180 en 68% (50/74) op dag 365 bereikten. Over het geheel genomen behaalde 52% (38/73) van de honden op elk tijdstip een CADESI-reductie van 50% in de loop van de 12 maanden. 

Dit is in lijn met de andere onderzoeken die de acute werkzaamheid op lange termijn onderzochten. Wat pruritis betreft, realiseerde 78% (59/75) van de honden een vermindering van ≥ 50% in PVAS op dag 180 en 69% (52/75) op dag 365 ten opzichte van hun PVAS op dag 0. In de loop van de 12 maanden waren er 20 honden (20/75; 27%) die een vermindering van≥  50% bereikten in PVAS gedurende de gehele loop van het onderzoek in vergelijking met de PVAS op dag 0.

Is wisselen tussen medicijnen of een combinatie van medicijnen haalbaar?

Er zijn weinig gegevens beschikbaar over het behandelsucces met lokivetmab wanneer andere systemische behandelingen falen. Deze studies moet voorzichtig worden geïnterpreteerd en meer onderzoeken zijn nodig. De literatuur suggereert dat het succes van behandeling met oclacitinib voorspellend is voor de werkzaamheid van lokivetmab bij dezelfde hond met betrekking tot pruritus. Hypothetisch omdat ze beide zeer specifiek ingrijpen op dezelfde jeukcascade, zij het op verschillende niveaus. 

Hoewel honden die eerder niet reageerden op oclacitinib minder waarschijnlijk zullen reageren op lokivetmab, is het nog steeds het proberen waard omdat er geen volledige overlap is in het resultaat van de behandeling. Bovendien zou lokivetmab als add-on-behandeling bij onvoldoende symptoomcontrole met een andere therapie pruritus en dermatologische laesies kunnen verminderen, hoewel de veiligheidsbeoordeling van gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen onvolledig is.

De werkzaamheid van een product kan afhangen van de interindividuele variabiliteit. Als er onvoldoende klinische respons wordt bereikt met één product, kan de dierenarts kiezen voor een ander geneesmiddel of een combinatie van geneesmiddelen. Ook bij ernstige bijwerkingen kan een andere behandeling worden geadviseerd. Specifiek voor lokivetmab is er beperkte informatie beschikbaar over de optie van geneesmiddelenrotatie in geval van bijwerkingen en/of gebrek aan werkzaamheid. 

In een retrospectieve studie evalueerden Souza et al. (2018) de werkzaamheid van lokivetmab-behandeling bij honden die voorafgaand behandeld werden met oclacitinib gedurende ten minste drie weken in de gelabelde doseringen (0,4-0,6 mg/kg). De werkzaamheid werd geëvalueerd aan de hand van de pVAS-score, een ≥ 50% reductie in pVAS werd beschouwd als een behandelsucces. 

Ten eerste concludeerden ze dat de kans op lokivetmab behandelsucces gemiddeld 7,4 keer hoger was (95% CI=1,3-40,9; P = 0,03) voor die honden die een totale respons hadden op tweemaal daags oclacitinib, vergeleken met die honden die een onvolledige respons hadden op tweemaal daagse oclacitinibtherapie. 

Vervolgens was een voorgeschiedenis van een gunstige respons op andere immunoregulerende therapieën (zoals ciclosporine, corticosteroïden) voorspellend voor een betere respons op lokivetmab (OR 1,3, 95% CI = 0,15-2,55; P = 0,03). Deze voorspellende waarde was echter veel minder uitgesproken dan die voor oclacitinib. Interessant is dat honden die niet gunstig hadden gereageerd op eerdere behandeling met oclacitinib in de tweemaal daagse dosis statistisch minder waarschijnlijk reageerden op lokivetmab in deze studie. Het totale percentage honden dat succes had met lokivetmab (71,4%) ondanks een inadequate respons op oclacitinib is echter nog steeds bemoedigend.

In diezelfde retrospectieve studie van Souza et al. (2018) kregen 33 honden een andere behandeling voor allergische dermatitis/pruritus ten tijde van de initiële toediening van lokivetmab. Zeven van deze 33 honden faalden uiteindelijk met lokivetmab, terwijl 17 van de 33 honden binnen de eerste 24 uur na de toediening een behandelsucces waren. Alle medicijnen voor de behandeling van allergische dermatitis en pruritus (inclusief antihistaminica, glucocorticoïden, allergeenspecifieke immunotherapie, ciclosporine en/of oclacitinib) die werden voortgezet na toediening van lokivetmab, werden gehandhaafd op dezelfde doseringsprotocollen die vóór lokivetmab werden gebruikt. Opgemerkt moet worden dat dit een retrospectieve studie is die de kwaliteit van het bewijs beperkt en dat klinische studies nodig zijn om de resultaten te verifiëren. 

Een zeer beperkt aantal dieren werd gevolgd in een klinische studie (Lee et al., 2021), namelijk vijf honden die eerder oclacitinib (n = 4) of prednisolon (n = 1) kregen en direct aan het begin van de studie werden overgeschakeld op lokivetmab. pVAS- en CADESI-waarden werden onderzocht op week 0, 4 en 8. Oclacitinib en lokivetmab verlaagden de pVAS- en CADESI-score significant. Overschakelen van oclacitinib of prednisolon naar lokivetmab handhaafde de ernst van pruritus (4 weken: p = 0,068; 8 weken: p = 0,068) en dermatitis (4 weken: p = 0,144; 8 weken: p = 0,068) op de niveaus die gemeten werden bij baseline.

De veiligheidsevaluatie van lokivetmab en lokivetmab in combinatie met andere geneesmiddelen werd beoordeeld door Michels et al. (2016b), met 162 honden die lokivetmab kregen en 83 een placebo. Van de met lokivetmab behandelde honden kregen 53 ook oclacitinib, 35 glucocorticoïden en 15 ciclosporine. 

Er waren geen klinisch waarneembare bijwerkingen tussen lokivetmab en gelijktijdig toegediende geneesmiddelen, hoewel deze studie niet specifiek was ontworpen om dergelijke interacties te detecteren. Xenobiotische metaboliserende enzymen, zoals cytochroom P450-enzymen, zijn niet betrokken bij de eliminatie van mAbs; daarom worden metabole gneesmiddeleninteracties, veroorzaakt door remming of inductie van cytochroom P450-enzymen, niet verwacht (Tabrizi et al., 2006). 

Er zijn echter andere soorten interacties mogelijk, met name cytokine-gemedieerde veranderingen in de expressie van geneesmiddel-metaboliserende enzymen (Zhou et al., 2011). Bij chronische ontstekingsziekten leiden verhoogde cytokineniveaus zoals IL-6 en TNFa tot downregulatie van cytochroom P450-enzymen. Behandeling met een mAb dat de werking van ontstekingsbevorderende cytokinen blokkeert, kan leiden tot normalisatie van de cytochroom P450-spiegels en zo de spiegels van andere gelijktijdig toegediende kleine molecuulgeneesmiddelen beïnvloeden (Huang et al., 2010). 

Als pro-inflammatoire cytokinen cytochroom P450 enzymen downreguleren bij honden met cAD, zou een afname van deze cytokinen na toediening van een therapeutisch mAb kunnen leiden tot een afname van de circulerende concentraties van gelijktijdig toegediende CYP450-gemetaboliseerde geneesmiddelen (bijv. ciclosporine), hoewel een dergelijk effect het meest relevant is voor geneesmiddelen met een smal therapeutisch bereik (bijv. antineoplastische geneesmiddelen) (Michels et al., 2016b).

Wat is het veiligheidsprofiel van lokivetmab?

Het verzamelde bewijs uit vier studies geeft aan dat lokivetmab een goed verdragen en veilige therapeutische optie is voor de behandeling van cAD. Er werden geen belangrijke veiligheidsproblemen geïdentificeerd en de incidentie van bijwerkingen was vergelijkbaar met placebo of lager dan die waargenomen met ciclosporine. De minimale immunogeniciteit die werd waargenomen bij een kleine subset van honden leidde niet tot significante klinische gevolgen, ondanks het gebrek aan werkzaamheid bij een klein aantal honden. Bovendien schaadde lokivetmab de immuunfunctie niet en induceerde het geen systemische toxiciteit, waardoor het een veilig alternatief is voor traditionele immunosuppressieve therapieën zoals corticosteroïden of ciclosporine.

De veiligheid van lokivetmab bij honden werd onderzocht door Krautmann et al. (2023), Michels et al. (2016a,b) en Moyaert et al. (2017). In alle studies werd lokivetmab goed verdragen bij honden met atopische dermatitis (AD), waarbij geen significante behandelingsgerelateerde bijwerkingen werden aangetoond.

Krautmann et al. (2023) voerden twee laboratoriumstudies uit bij gezonde Beagle-honden. Herhaalde subcutane toediening van lokivetmab in zowel therapeutische (3,3 mg/kg) als supratherapeutische (10 mg/kg) doses gedurende zeven maanden resulteerde niet in behandelingsgerelateerde gezondheidsafwijkingen. Uitgebreide evaluaties, inclusief pathologische beoordelingen van immuunweefsels, onthulden geen significante morfologische veranderingen of immunotoxische effecten. De functionele immuunrespons, beoordeeld met behulp van een T-celafhankelijk antilichaamresponsmodel, werd niet aangetast door toediening van lokivetmab. Er werden geen overgevoeligheidsreacties of immunogeniciteitsproblemen waargenomen.

In een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie met 245 honden van cliënten met cAD werden geen directe overgevoeligheidsreacties gevonden (bijv. urticaria, braken) (Michels et al. 2016b). Bijwerkingen traden in vergelijkbare mate op in zowel de lokivetmab- als de placebogroep, waarbij de meest voorkomende bijwerkingen mild en zelflimiterend waren. Ongemak op de injectieplaats werd in slechts 5,1% van de gevallen gemeld, vergelijkbaar met de placebogroep. Er werden geen klinisch significante verschillen in hematologische, serumchemische of urineanalyseparameters waargenomen tussen de behandelingsgroepen. Een klein percentage (2,5%) van de behandelde honden ontwikkelde door de behandeling geïnduceerde immunogeniciteit (antilichamen tegen het geneesmiddel), maar dit leek geen invloed te hebben op de veiligheid. 

Ook Michels et al. (2016a) constateerden geen grote veiligheidsproblemen en het veiligheidsprofiel bleef consistent over verschillende doseringsniveaus (0,125 tot 2 mg/kg), wat duidt op een brede therapeutische index. 

Tot slot evalueerden Moyaert et al. (2017) de veiligheid van lokivetmab met ciclosporine in een gerandomiseerde, geblindeerde veldstudie met 274 honden. In tegenstelling tot ciclosporine, dat werd geassocieerd met gastro-intestinale bijwerkingen (braken, diarree, anorexia), vertoonde lokivetmab deze bijwerkingen niet. Er werden geen abnormale gezondheidsgebeurtenissen toegeschreven aan lokivetmab tijdens de vergelijkende fase van drie maanden of de daaropvolgende voortzettingsfase van zes maanden. Hematologische en serumchemische waarden bleven gedurende het onderzoek binnen de normale waarden.

Opmerkingen van het BCFI

Er zijn verschillende systemische geneesmiddelen beschikbaar voor de behandeling van cAD, elk met zijn eigen voor- en nadelen. Een op maat gemaakt behandelplan is essentieel voor elke individuele patiënt, rekening houdend met factoren zoals werkzaamheid, mogelijke bijwerkingen en tijd tot het begin van de werking. 

Lokivetmab is een nieuwe therapeutische optie voor de behandeling van atopische dermatitis bij honden. Over het algemeen laat het een goede klinische werkzaamheid zien. Het is echter belangrijk op te merken dat de werkzaamheid voornamelijk is beoordeeld in vergelijking met placebo en dat vergelijkende gegevens met andere systemische geneesmiddelen beperkt zijn. Daarom kan het BCFI geen voorkeursbehandeling aanbevelen die alleen gebaseerd is op klinische werkzaamheid. Zoals gezegd, moeten er ook andere factoren in overweging worden genomen bij het selecteren van een behandeling.

Net als glucocorticoïden onderdrukt lokivetmab snel pruritus. Om het volledige klinische effect te bereiken, is echter meestal een therapie van 2 maanden nodig. Ciclosporine daarentegen heeft een langzamer begin van de werking (Bäumer, 2020). Voor bepaalde geneesmiddelen, zoals glucocorticoïden, wordt aanbevolen om de dosering te verlagen tot het laagste effectieve niveau om bijwerkingen te minimaliseren. Voor lokivetmab adviseert het BCFI echter om vast te houden aan de dosering die in de bijsluiter staat, omdat de effecten dosisafhankelijk zijn en suboptimaal kunnen zijn als de dosering wordt verlaagd. Hetzelfde geldt voor het behandelingsinterval, dat moet worden gevolgd zoals beschreven in de bijsluiter.

Tot slot heeft lokivetmab een gunstig veiligheidsprofiel met meestal milde en tijdelijke bijwerkingen. Desondanks kunnen sommige dieren non-responders zijn vanwege de ontwikkeling van immunogeniciteit en/of omdat lokivetmab inwerkt op een zeer specifieke factor in een moleculair complexe ziekte.

Conclusie: lokivetmab is een geschikte eerstelijns behandelingsoptie voor cAD, terwijl verder onderzoek nodig is naar de vergelijkende werkzaamheid en de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn.

Referenties 

• Bäumer W. Pharmacotherapy of canine atopic dermatitis – current state and new trends. Ankara Üniv Vet Fak Derg. 2020;67:107–111. doi:10.33988/auvfd.644485.
• Fleck TJ, Norris LR, Mahabir SP, Walters RR, Martinon O, Dunham SA, et al. Onset and duration of action of lokivetmab in a canine model of IL-31–induced pruritus. Vet Dermatol. 2021;32:681–e182. doi:10.1111/vde.12943.
• Gober M, Amodie D, Mellencamp M, Hillier A. Long term use of lokivetmab (Cytopoint®) in atopic dogs. BMC Vet. Res. 2025;21:203.
  Huang S-M, Zhao H, Lee J-I, Reynolds K, Zhang L, Temple R, et al. Therapeutic protein-drug interactions and implications for drug development. Clin Pharmacol Ther. 2010;87(4):497–503.
• Kasper B, Zablotski Y, Mueller RS. Long-term use of lokivetmab in dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:683–693. doi:10.1111/vde.13286.
• Krautmann M, Walters RR, King VL, Esch K, Mahabir SP, Gonzales A, et al. Laboratory safety evaluation of lokivetmab, a canine anti-interleukin-31 monoclonal antibody, in dogs. Vet Immunol Immunopathol. 2023;258:110574. doi:10.1016/j.vetimm.2023.110574.
• Lee S, Yun T, Koo Y, Chae Y, Lee D, Choi D, et al. Clinical efficacy of oclacitinib and lokivetmab in dogs with canine atopic dermatitis. J Vet Clin. 2021;38(3):127–134. doi:10.17555/jvc.2021.38.3.127.
• Marsella R. Advances in our understanding of canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2021;32:547–e151. doi:10.1111/vde.12965.
• Marsella R, Ahrens K, Wilkes R, Trujillo A, Dorr M. Comparison of various treatment options for canine atopic dermatitis: a blinded, randomized, controlled study in a colony of research atopic Beagle dogs. Vet Dermatol. 2020;31:284–e69. doi:10.1111/vde.12849.
• Michels GM, Ramsey DS, Walsh KF, Martinon OM, Mahabir SP, Hoevers JD, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled, dose determination trial of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2016a;27(6):478–e129. doi:10.1111/vde.12376.
• Michels GM, Walsh KF, Kryda KA, Mahabir SP, Walters RR, Hoevers JD, et al. A blinded, randomized, placebo-controlled trial of the safety of lokivetmab (ZTS-00103289), a caninized anti-canine IL-31 monoclonal antibody in client-owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2016b;27(6):505–e136. doi:10.1111/vde.12379.
• Moyaert H, Van Brussel L, Borowski S, Escalada M, Mahabir SP, Walters RR, et al. A blinded, randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of lokivetmab compared to ciclosporin in client‐owned dogs with atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2017;28:593–e145. doi:10.1111/vde.12478.
• Olivry T, Bizikova P. A systematic review of randomized controlled trials for prevention or treatment of atopic dermatitis in dogs: 2008–2011 update. Vet Dermatol. 2013;24:97–117.
• Olivry T, DeBoer DJ, Favrot C, Jackson HA, Mueller RS, Nuttall T, Prélaud P. Treatment of canine atopic dermatitis: 2015 updated guidelines from the International Committee on Allergic Diseases of Animals (ICADA). BMC Vet Res. 2015;11:210. doi:10.1186/s12917-015-0514-6.
• Olivry T, Foster AP, Mueller RS, McEwan NA, Nuttall T. Interventions for atopic dermatitis in dogs: a systematic review of randomized controlled trials. Vet Dermatol. 2010;21:4–22.
• Pinto M, Silva MA, Fernandes B, Bizarro AF, Pereira H, Lourenço AM. Efficacy and safety of lokivetmab (Cytopoint®) for the control of pruritus and skin lesions in dogs with atopic dermatitis. Rev Port Imunoalergologia. 2022;30(1):21–30. doi:10.32932/rpia.2022.03.075.
• Santoro D, Saridomichelakis M, Eisenschenk M, Tamamoto-Mochizuki C, Hensel P, Pucheu-Haston C, et al. Update on the skin barrier, cutaneous microbiome and host defence peptides in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:5–14. doi:10.1111/vde.13215.
• Souza CP, Rosychuk RAW, Contreras ET, Schissler JR, Simpson AC. A retrospective analysis of the use of lokivetmab in the management of allergic pruritus in a referral population of 135 dogs in the western USA. Vet Dermatol. 2018;29(6):489–e164. doi:10.1111/vde.12682.
• Szczepanik MP, Popiel J, Cekiera A, Pomorska-Handwerker D, Karaś-Tęcza J, Ściskalska M, et al. Evaluation of the clinical efficiency of lokivetmab in client privately owned atopic dogs – multicenter study. Pol J Vet Sci. 2020;23(2):191–195. doi:10.24425/pjvs.2020.132765.
• Tabrizi MA, Tseng CL, Roskos L. Elimination mechanisms of therapeutic monoclonal antibodies. Drug Discov Today. 2006;11:81–88.
• Tamamoto-Mochizuki C, Santoro D, Saridomichelakis MN, Eisenschenk MNC, Hensel P, Pucheu-Haston C, et al. Update on the role of cytokines and chemokines in canine atopic dermatitis. Vet Dermatol. 2024;35:25–39. doi:10.1111/vde.13192.
• Van Brussel L, Moyaert H, Escalada M, Mahabir SP, Stegemann MR. A masked, randomized clinical trial evaluating the efficacy and safety of lokivetmab compared to saline control in client‐owned dogs with allergic dermatitis. Vet Dermatol. 2021;32:477–e131. doi:10.1111/vde.12984.
• Zhou H, Mascelli MA. Mechanisms of monoclonal antibody–drug interactions. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:359–372.