Source: Descriptive study of 32 cases of doxycycline-overdosed calves Brihoum M, Amory H, Desmecht D, Cassart D, Deleuze S, Rollin F - J. Vet Intern Med 2010; 24: 1203-1210
L’étude rétrospective précitée, menée à la Faculté de Médecine Vétérinaire de l’ULg, décrit les effets indésirables observés chez 32 veaux (âgés de 4 à 16 semaines) provenant d’une dizaine d’exploitations, qui avaient été traités avec des doses élevées de doxycycline (par voie orale avec le lait ou l’aliment d’allaitement) pour des symptômes respiratoires légers. Les auteurs de cette étude ont comparé leurs résultats avec des données issues de la littérature (3).
Dix-huit animaux ont été présentés vivants à la clinique en raison de l’échec du traitement à la doxycycline ou parce que d’autres symptômes s’étaient manifestés en dehors des symptômes respiratoires. On a pu retrouver les doses qui avaient été utilisées chez ces animaux, elles s’avéraient 3 à 7 fois plus élevées que la dose recommandée (5 mg/kg 2 x pj). Dans l’une des exploitations, le surdosage venait du fait que la poudre n’avait pas été correctement mélangée au lait. Tous ces animaux ont subi un examen clinique et, à l’exception de 5 animaux qui sont morts peu après leur arrivée dans la clinique, on a également systématiquement effectué une analyse de sang. Les animaux qui avaient été présentés morts (n=14) ou qui sont morts après leur hospitalisation (n= 8) ont été soumis à un examen post-mortem.
Les effets indésirables se manifestaient 2 à 4 jours après le début du traitement. Lorsque tel était le cas (9/18), les premiers effets indésirables à apparaître étaient une parésie ou paralysie de la langue, associée à une dysphagie et une sialorrhée. Par ailleurs, tous les animaux présentaient une léthargie et une dyspnée. Chez la plupart, on observait également de l’anorexie et de la toux (respectivement 16/18 et 11/18). Plusieurs cas de tachycardie (9/18), de tachypnée (9/18) et de signes de myopathie (9/18) ont également été décrits. Chez quelques veaux, on a observé une arythmie cardiaque, une mydriase et de la diarrhée. Cinq veaux sont morts peu après leur arrivée dans la clinique et trois autres 4 à 12 heures après leur arrivée. L’analyse de sang a révélé des taux accrus de créatine kinase, de lactate déshydrogénase, d’aspartate aminotransférase et de sorbitol déshydrogénase. La créatininémie et l’urémie avaient également augmenté. L'ECG et l’échocardiographie Doppler, pratiquées chez quelques animaux (respectivement 2 et 3), ont révélé des extrasystoles (ou des contractions ventriculaires prématurées) et un dysfonctionnement ventriculaire gauche. Les résultats de l’examen post-mortem révèlent une nécrose du myocarde, de la langue et d’autres muscles striés, une stéatose et une congestion hépatiques, ainsi qu’une nécrose tubulaire rénale aiguë. Ce dernier cas n’avait pas encore été décrit dans le contexte de la toxicité de la doxycycline selon les auteurs.
Les lésions observées chez ces animaux se rapportent à une myopathie nécrotique aiguë et une cardiomyopathie, une néphrite interstitielle et une nécrose tubulaire aiguë. D’après les auteurs, l’insuffisance rénale chez ces veaux est due à l’ischémie provoquée par la diminution du débit cardiaque, suite à la dégénérescence du myocarde. La grande quantité de myoglobine dans le filtrat glomérulaire, en réaction à la myopathie, pourrait également provoquer une ischémie et une nécrose tubulaire rénale. La dégénérescence du myocarde serait la cause de la mort des veaux. L’atteinte hépatique observée chez certains animaux est probablement liée à une anoxie, à une toxicité directe de la doxycycline ou à une combinaison de ces deux facteurs. L’hépatotoxicité liée aux tétracyclines a déjà été décrite chez diverses espèces ainsi que chez l’homme, mais on estime qu’elle est moins grave dans le cas de la doxycycline. On n’a pas constaté de prédispositions raciales ou génétiques.
Rédaction du CBIPvet
Depuis la deuxième moitié des années 90, plusieurs spécialités à base de doxycycline ont été lancées sur le marché belge, pour diverses espèces cibles ou sous diverses formes galéniques : poudre, comprimé, gouttes, pâte ou forme injectable. La doxycycline est disponible pour le veau sous forme de poudre soluble à administrer avec le lait (ou produit d’allaitement) depuis 1996. Aujourd’hui, 5 médicaments à base de doxycycline sous forme de poudre sont disponibles en Belgique pour le veau. La posologie de ces poudres, dont la concentration varie (50%, 80% ou 100%), est la même dans tous les RCP, à savoir 10 mg/kg/jour.
Il ressort des données de la pharmacovigilance belge (période 1996-2011, 9 rapports, veaux: 90, cas de mortalité: 53) que des effets indésirables sont régulièrement rapportés suite au traitement de jeunes veaux (12 sem ou moins) avec de la doxycycline (2). On rapporte des cas de mort subite, d’hypersalivation et de dégénérescence du myocarde. Les rapports mentionnent souvent des surdosages (importants), mais des effets indésirables sont également rapportés après l’administration des doses prescrites.
Le phénomène de “mort subite” observé chez des veaux suite à l’administration de doses élevées de doxycycline a déjà été décrit dans plusieurs rapports, entre autres dans deux publications belges (3, 5). Les animaux atteints présentent typiquement une langue pendante due à une parésie ou une paralysie de la langue, et une dégénérescence du myocarde lors de l’autopsie. Les effets indésirables décrits sont surtout liés à un surdosage à la doxycycline, aussi bien dans la publication de Brihoum et al. (2010) résumée ci-dessus que dans la publication de Chiers et al. (2004). Par ailleurs, il ressort d’une étude non publiée menée suite à une étude de pharmacovigilance (1) ainsi que d’une publication plus récente de Brihoum et al (2011), que la doxycycline ne provoque pas de lésions cardiaques, ni à doses normales ni à des doses 5 fois supérieures à la dose normale. D’autres facteurs pourraient jouer un rôle dans l’apparition de ces effets indésirables. L’une des hypothèses visant à expliquer l’apparition des lésions évidentes qui apparaissent chez les veaux dans les conditions de la pratique, est que le déficit en sélénium et en vitamine E chez les veaux atteints pourrait jouer un rôle. Dans l’étude menée suite à une étude de pharmacovigilance (1), on a constaté que dans le groupe de veaux présentant un déficit en sélénium et en vitamine E, les animaux présentaient bien des lésions du myocarde après l’administration de doxycycline, contrairement aux animaux issus du groupe-témoin. Après l’administration de doses 5 fois supérieures à la dose normale, tous les veaux dans cette étude présentaient une nécrose tubulaire rénale dont la forme était plus sévère chez les veaux ayant un déficit en sélénium et en vitamine E.
Ces informations montrent qu’un traitement à la doxycycline chez les veaux doit se faire avec toutes les précautions requises, la dose devant être calculée à partir du poids corporel exact et en fonction de la concentration du médicament utilisé (500 mg de substance active/g de poudre, 800 mg de substance active/g de poudre ou 1000 mg de substance active/g de poudre). On veillera également, en préparant l’aliment d'allaitement médicamenteux, à éviter le réchauffement de la doxycycline et à mélanger suffisamment longtemps la poudre de doxycycline. Le médecin vétérinaire doit signaler au propriétaire des animaux qu’il convient de déterminer la posologie avec précision pour garantir la sécurité et le bien-être des animaux.
Références
- Etude de tolérance non publiée menée en 2001 par le titulaire d’enregistrement VMD.
- Communiqué par le CBPV (Centre Belge de Pharmacovigilance pour les médicaments à usage vétérinaire).
- Brihoum M, Amory H, Desmecht D, Cassart D, Deleuze S, Rollin F.: Descriptive study of 32 cases of doxycycline-overdosed calves - J Vet Intern Med. 2010 Sep-Oct;24(5):1203-10. doi: 10.1111/j.1939-1676.2010.0560.x. Epub 2010 Jul 29.
- Brihoum M., Rollin F., Desmecht D., Detilleux J., Amory H.: Clinical evaluation of cardiac effects of experimental doxycycline overdosing in healthy calves - BMC Vet Res. 2011; 7: 40. Published online 2011 July 25. doi: 10.1186/1746-6148-7-40
- Chiers K., Van Heerden M., Meulemans G., Ducatelle R., Deprez P., Baert K., Croubels S., De Backer P., Weyens P.: Short Communication: Lingual and pharyngeal paralysis due to acute doxycycline intoxication in veal calves - Veterinary Record 2004;155:25-26 doi:10.1136/vr.155.1.25