Bron: Descriptive study of 32 cases of doxycycline-overdosed calves Brihoum M, Amory H, Desmecht D, Cassart D, Deleuze S, Rollin F - J. Vet Intern Med 2010; 24: 1203-1210
In deze retrospectieve studie, uitgevoerd aan de Luikse faculteit diergeneeskunde, beschrijven de auteurs de bijwerkingen die optraden bij 32 kalveren (4 tot 16 weken oud) afkomstig uit een tiental bedrijven, die behandeld werden met een hoge dosis doxycycline (per os met de melk of melkvervangers) voor milde ademhalingssymptomen. Ze vergeleken hun resultaten met gegevens uit de literatuur (3).
Achttien dieren werden levend aangeboden voor het niet aanslaan van de doxycycline-behandeling of voor het optreden van bijkomende symptomen naast de ademhalingssymptomen. Er kon achterhaald worden dat de dosis waarmee deze dieren behandeld werden 3 tot 7 maal de aanbevolen dosis (5 mg/kg 2 x pd) bedroeg. Op één bedrijf was de overdosering te wijten aan het niet goed mengen van het poeder met de melk. Deze dieren ondergingen allemaal een klinisch onderzoek en met uitzondering van 5 dieren die kort na hun aankomst in de kliniek stierven, werd er ook steeds een bloedonderzoek uitgevoerd. Dieren die dood werden aangeboden (n=14) of die na hospitalisatie stierven (n=8) ondergingen een post-mortem onderzoek.
De bijwerkingen traden 2 tot 4 dagen na de start van de behandeling op. Wanneer aanwezig (9/18), waren paresis of paralyse van de tong gepaard met dysfagie en sialorrhee, de eerste bijwerkingen die optraden. Verder vertoonden alle dieren lethargie en dyspnee. Bij de meeste dieren kwamen ook anorexie en hoesten voor (resp. 16/18 en 11/18). Bij telkens de helft van de dieren traden tachycardie, tachypnee en tekens van myopathie op. Een kleiner aantal kalveren vertoonde cardiale aritmie, mydriasis en diarree. Vijf kalveren stierven kort na aankomst in de kliniek en drie andere 4 tot 12 h na aankomst. Bloedanalyse wees verhoogde spiegels aan van creatinekinase, lactaatdehydrogenase, aspartaat aminotransferase en sorbitoldehydrogenase. De serumcreatininespiegel en ureumconcentratie waren eveneens verhoogd. EKG en Doppler echocardiografie, uitgevoerd op een beperkt aantal dieren (resp. 2 en 3), toonden extrasystoles (of premature ventriculaire contracties) en een verminderde functie van de linkerventrikel aan. Post-mortem werden de volgende bevindingen vastgesteld: necrose van het myocard, de tong en andere gestreepte spieren, vettige degeneratie en congestie van de lever, alsook acute renale tubulaire necrose. Dit laatste werd volgens de auteurs niet eerder beschreven in de context van doxycyclinetoxiciteit.
De letsels die bij deze dieren werden gevonden komen overeen met acute necrotische myopathie en cardiomyopathie, interstitiële nefritis en acute tubulaire necrose. Volgens de auteurs ontstaat de nierinsufficiëntie bij deze kalveren als gevolg van ischemie die optrad na een verlaagd hartdebiet, een gevolg van de myocarddegeneratie. De grote hoeveelheid myoglobine in het glomerulair filtraat als resultaat van de myopathie, zou eveneens kunnen leiden tot ischemie en necrose van de niertubuli. Myocarddegeneratie zou de doodsoorzaak van de kalveren zijn. Leverschade die bij een aantal dieren optrad, is waarschijnlijk te wijten aan anoxie, directe toxiciteit van doxycyline of beide. Levertoxiciteit te wijten aan tetracyclines werd reeds eerder beschreven bij diverse diersoorten en bij de mens, maar wordt minder erg geacht voor doxycyline. Er werden geen ras- of genetische predisposities vastgesteld.
Redactie BCFIvet
Sinds halfweg de jaren 90 werden er in België verschillende specialiteiten met doxycycline in de handel gebracht, bestemd voor verschillende doeldieren en onder verschillende galenische vormen: poeder, tablet, druppels, pasta of injectiemiddel. Doxycycline is voor het kalf als oplosbaar poeder voor in de melk(vervanger) in de handel sinds 1996. Momenteel zijn er voor het kalf 5 geneesmiddelen met doxycycline als poeder in de handel. De dosering die voor deze poeders waarvan de concentratie soms verschillend is (50%, 80% of 100%), opgegeven is in de SPK, bedraagt steeds 10 mg/kg/dag.
Uit de gegevens van de Belgische farmacovigilantie (periode 1996-2011, 9 rapporten, 90 kalveren, 53 dood) blijkt dat bijwerkingen regelmatig gemeld worden na de behandeling van jonge kalveren (12 w of jonger) met doxycycline (2). Plotse sterfte, hypersalivatie en myocarddegeneratie worden gemeld. In de rapporten wordt dikwijls melding gemaakt van (ernstige) overdoseringen al worden er eveneens bijwerkingen gemeld na het toedienen van de voorgeschreven dosering.
Het fenomeen van “sudden death” of plotse sterfte bij kalveren na het toedienen van hoge dosissen doxycycline, werd reeds in verschillende rapporten beschreven, ondermeer in twee Belgische publicaties (3, 5). Kenmerkend bij de aangetaste dieren zijn de afhangende tong als gevolg van tongparesis of -paralyse en de myocarddegeneratie bij sectie. Zowel in de hierboven samengevatte publicatie van Brihoum et al. (2010), als in de publicatie van Chiers et al. (2004) ligt vooral de overdosering met doxycycline aan de basis van de beschreven bijwerkingen. Bovendien blijkt zowel uit een niet-gepubliceerd onderzoek uitgevoerd naar aanleiding van een farmacovigilantieonderzoek (1), als uit een recentere publicatie van Brihoum et al (2011) dat doxycycline, noch bij normale dosering, noch bij een vijfvoudige overdosering, cardiale letsels veroorzaakt. Bijkomende factoren zouden een rol kunnen spelen bij het ontstaan van deze bijwerkingen. Eén hypothese voor het ontstaan van de duidelijke letsels die bij kalveren in praktijkomstandigheden optreden, is de mogelijke rol van een tekort aan selenium en vitamine E bij de aangetaste kalveren. In de studie uitgevoerd naar aanleiding van een farmacovigilantieonderzoek (1) bleek alvast dat in de groep met kalveren met selenium- en vitamine-E-deficiëntie, de dieren wel myocardletsels vertoonden na doxycyclinetoediening, terwijl er geen myocardletsel gezien werd bij de dieren uit de controlegroep. Na toedienen van een vijfvoudige overdosering vertoonden alle kalveren uit deze studie renale tubulaire necrose die erger was bij de kalveren met een selenium- en vitamine-E-tekort.
Deze informatie toont aan dat doxycyclinebehandeling bij kalveren met de nodige voorzorgen dient te gebeuren waarbij de dosis berekend moet worden uitgaande van het juiste lichaamsgewicht en de sterkte van het gebruikte geneesmiddel (500 mg actief/g poeder, 800 mg actief/g poeder of 1000 mg actief/g poeder). Tevens dient erop gelet te worden dat bij de bereiding van de gemedicineerde melkvervanger, vermeden wordt dat doxycycline verhit wordt en dat het doxycyclinepoeder voldoende lang gemengd wordt. De dierenarts moet de eigenaar van de dieren erop wijzen dat een accurate dosering de veiligheid en het welzijn van de dieren ten goede komt.
Referentielijst
- Niet gepubliceerde tolerantie studie 2001 door vergunninghouder VMD.
- Meegedeeld door het BCGV (Belgisch Centrum voor Geneesmiddelenbewaking voor geneesmiddelen voor diergeneeskundig gebruik).
- Brihoum M, Amory H, Desmecht D, Cassart D, Deleuze S, Rollin F.: Descriptive study of 32 cases of doxycycline-overdosed calves - J Vet Intern Med. 2010 Sep-Oct;24(5):1203-10. doi: 10.1111/j.1939-1676.2010.0560.x. Epub 2010 Jul 29.
- Brihoum M., Rollin F., Desmecht D., Detilleux J., Amory H.: Clinical evaluation of cardiac effects of experimental doxycycline overdosing in healthy calves - BMC Vet Res. 2011; 7: 40. Published online 2011 July 25. doi: 10.1186/1746-6148-7-40
- Chiers K., Van Heerden M., Meulemans G., Ducatelle R., Deprez P., Baert K., Croubels S., De Backer P., Weyens P.: Short Communication: Lingual and pharyngeal paralysis due to acute doxycycline intoxication in veal calves - Veterinary Record 2004;155:25-26 doi:10.1136/vr.155.1.25