Toen antibiotica aanvankelijk in de handel kwamen, bleek hun werkzaamheid gunstig beïnvloed te worden door 1) de snelheid waarmee ze na het ontstaan van een infectie ingezet werden, 2) een hoge dosering en 3) het verder zetten van de behandeling tot het verdwijnen van de symptomen. Deze oudere opvatting, die een gevolg was van een pragmatische en empirische bepaling van de posologie, bepaalt nog steeds het goed gebruik van antibiotica. Men kan zich de vraag stellen of de huidige wetenschappelijke kennis terzake nog steeds deze aanpak ondersteunt. Om op deze vraag te antwoorden wordt een overzicht gegeven van de begrippen die in de loop van de tijd gebruikt werden voor de bepaling van de posologie van antibiotica.
Klinische aanpak
Voor de eerste antibiotica werd de dosis voornamelijk gebaseerd op het in vitro aantonen van hun potentiële werkzaamheid tegen bepaalde kiemen, toxicologische studies en hun klinische werkzaamheid die vastgesteld werd volgens een trial and error-methode. Naarmate de klinische farmacologie en therapie evolueerden, werden klinische studies voor het aantonen van de werkzaamheid van geneesmiddelen methodischer en werden gesofisticeerdere statistische analyses gehanteerd. Ondanks deze belangrijke evolutie naar een rationeler gebruik van geneesmiddelen bleef de kennis van de interacties tussen de werkzame stoffen en de micro-organismen in vivo behoorlijk zwak. Het dier was als het ware een black box waarbij, zonder kennis van de interne processen, de posologie - of input - bepaald werd naargelang de klinische en microbiologische werkzaamheid en de tolerantie voor de gebruikte stoffen - zijnde de output. De enige farmacodynamische parameters waarmee rekening gehouden werd, waren de bacteriostatische of bactericide eigenschappen die in vitro bepaald werden en die de duur van de behandeling, de interacties met andere geneesmiddelen en naargelang de toestand van de patiënt, de keuze voor het antibioticum konden beïnvloeden. Voor bacteriostatische antibiotica werd aanbevolen oplettend te zijn voor de duur van de behandeling, deze niet te combineren met bactericide antibiotica en om ze bij immunodepressieve patiënten slechts in tweede instantie te gebruiken. Bacteriostatische middelen verhinderen namelijk slechts de groei van de kiem zonder deze te doden waardoor de mogelijkheid bestaat dat de kiem een nieuwe groeifase ontwikkelt eens de behandeling voortijdig stopgezet is. Bij behandelingen met bacteriostatische middelen moet de patiënt bijgevolg over een degelijke afweer beschikken om de infectieuze agentia uit te schakelen. Tenslotte werden talrijke negatieve interacties opgetekend tussen bactericide en bacteriostatische antibiotica. Deze kennis is nog steeds actueel.
De farmacokinetische/farmacodynamische (PK/PD*) analyse voor een optimale werkzaamheid van antibiotica
Een volgende stap werd gezet dankzij een beter begrip van de farmacodynamie (PD) van antibiotica. Ongeacht het bactericide of bacteriostatische karakter van het antibioticum, leidden twee nieuwe begrippen, tijdsafhankelijke en concentratieafhankelijke antibiotica, tot een herziening van de posologie van zowel bestaande als van nieuwe antibacteriële geneesmiddelen. Samengevat kan men stellen dat de invloed van bepaalde stoffen op de groei en het afsterven van de kiem bepaald wordt door de duur van blootstelling aan het antibioticum (tijdsafhankelijke antibiotica), terwijl voor andere stoffen dit bepaald wordt door de concentratie (concentratieafhankelijke antibiotica). Een rationeel gebruik en gefundeerde posologie komen tot stand rekening houdend met deze specifieke eigenschappen van het antibioticum en de farmacokinetische eigenschappen (PK) van de geneesmiddelen waarin ze voorkomen. Tijdsafhankelijke antibiotica dienen gedurende een relatief lange tijd (t) aanwezig te zijn ter hoogte van de infectie en dit in een concentratie die zich net boven de minimale inhibitorische concentratie (MIC) bevindt. Dit samenleggen van microbiologische gegevens van zowel studies uitgevoerd in vitro als in vivo, wordt de PK/PD-analyse van een bepaald geneesmiddel genoemd. Deze analyse verklaart en voorspelt het in vivo gedrag van het geneesmiddel. De interne processen van de black box worden deels onthuld.
Voor deze groep werkzame bestanddelen is de tijd gedurende dewelke het antibioticum ter hoogte van de infectieplaats aanwezig is in een therapeutische concentratie de belangrijkste parameter waarmee rekening gehouden moet worden om een bepaalde graad van werkzaamheid te bekomen (t>MIC).
Voor concentratieafhankelijke antibiotica is het van belang om gedurende een relatief korte tijd, de kiem bloot te stellen aan een concentratie die beduidend groter is dan de MIC. De parameters die hiervoor gebruikt worden zijn het verband tussen de maximale plasmaconcentratie (Cmax) en de MIC (minimale inhibitorische concentratie) (Cmax/MIC) of ook het verband tussen de oppervlakte onder de curve (area under the curve: AUC) en de MIC (AUC/MIC) waarin de AUC toelaat rekening te houden met de veranderende plasmaconcentratie tussen twee doseringen. Door deze nieuwe methode om de posologie te bepalen, werden een aantal fouten uit het verleden verbeterd en werden de werkzaamheid en tolerantie van nieuwe geneesmiddelen geoptimaliseerd. Hierbij wordt echter slechts rekening gehouden met de MIC, met andere woorden met de doorsnee gevoeligheid van de kiem en niet met het mogelijk optreden van antimicrobiële resistentie éénmaal het antibioticum in de handel is gebracht.
Men spreekt van resistentie wanneer blijkt dat de MIC-waarde van een bacteriële kolonie zich boven een bepaalde drempelwaarde van de MIC (breakpoint) bevindt.
De PK/PD-analyse voor reductie van antimicrobiële resistentieontwikkeling
Aanbevelingen voor een rationeel gebruik van antibiotica beperkten zich tot voor kort tot algemeenheden zoals het gebruik van deze middelen beperken tot de situaties waarin ze absoluut noodzakelijk zijn, de aanbevolen doseringen uit de SKP te respecteren en om cefalosporines van 3de (en 4de) generatie en fluoroquinolones uitsluitend als tweedelijns antibiotica in te zetten nadat de kiem en zijn gevoeligheid bepaald zijn. Er werd tot nu toe dan ook aangenomen dat antibioticagebruik onvermijdelijk leidde tot de selectie van resistentie.
Tegenwoordig worden PK/PD-modellen niet alleen ontwikkeld om werkzame doseringen te bepalen maar ook om tijdens de behandeling resistentie door selectie te vermijden. Dit laatste is een probleem dat zowel in de diergeneeskunde als in de humane geneeskunde moeilijk te controleren is. Resistentie vermijden is noodzakelijk omdat er slechts weinig antibiotica met nieuwe werkingsmechanismen ontwikkeld worden. Ter hoogte van de infectieplaats ontstaat er een selectiedruk in het voordeel van de minder gevoelige kiemen die dus een hogere MIC bezitten. Dit gebeurt niet enkel bij de geviseerde pathologische kiemen maar ook bij commensale kiemen die vervolgens een reservoir van resistentiegenen kunnen vormen.
Om dit te vermijden werd een nieuwe parameter gedefinieerd: de mutant prevention concentration (MPC). Dit is de concentratie die in vitro de groei van de kiemen die door het bezit van resistentiegenen minder gevoelig of resistent zijn, toch verhindert. Om de selectie van resistente subpopulaties in vivo te vermijden moet de concentratie hoger zijn dan de MPC. Op basis van deze nieuwe parameter worden nieuwe PK/PD-modellen ontwikkeld waarbij rekening gehouden wordt met de plasmaconcentratie ten opzichte van de MPC (AUC/MPC of Cmax/MPC). In andere modellen wordt rekening gehouden met de tijd gedurende dewelke de plasmaconcentraties zich boven de MPC bevinden (t> MPC). Een ander begrip deed onlangs zijn intrede: het mutant selection window (MSW). De meeste selecties van gemuteerde genen gebeuren bij concentraties die zich tussen de MIC en de MPC bevinden. Met andere woorden bij een concentratie die groter is dan de gemiddelde inhibitorische concentratie van de populatie en kleiner is dan de inhibitorische concentratie van de resistente subpopulatie. Gedurende een bepaalde tijd kan de plasmaconcentratie zich boven de MSW bevinden zodat de groei van de bacteriële populatie, met inbegrip van de resistente subpopulatie, negatief beïnvloed wordt (tMSW).
Tussen twee doseringen of na het stopzetten van de behandeling kunnen de concentraties zich opnieuw binnen het MSW bevinden. Opdat het risico op resistentieselectie zo klein mogelijk zou zijn, moet de periode dat de plasmaconcentratie boven de MSW ligt, groter zijn dan de periode dat ze zich binnen het MSW bevindt. Om dit risico in te schatten worden in de PK/PD-analyses rekening gehouden met t>MPC/tMSW.
De toekomst
Deze parameters worden bepaald door het gebruikte antibioticum, het doeldier en de kiem. Voor elk antibioticum en elke galenische vorm zullen aangepaste modellen ontwikkeld moeten worden om de posologie te bepalen die het meest werkzaam is en de minste resistentieselectie veroorzaakt. Dit is een werk van lange adem, maar onvermijdelijk als antwoord op het groeiend probleem van resistentie. Aanbevelingen voor dierenartsen voor een goed gebruik van antibiotica dienen gebaseerd te zijn op gegevens uit onderzoek en niet op intuïties. Dit onderzoek is slechts mogelijk mits de nodige financiële inspanningen van de overheid en de industrie. De regel om snel, krachtig en langdurig te behandelen blijft ook vandaag toepasbaar. De wetenschappelijke benadering die hierboven beschreven werd, laat zowel een kwantificatie toe van de problemen in verband met werkzaamheid en veiligheid van antibiotica, als de rationele ontwikkeling van nieuwe behandelingsstrategieën. Op deze manier worden ook profylactische of metafylactische behandelingen compatibel met de bestrijding van antibioticaresistentie. De basisregel blijft nog steeds het niet gebruiken van antibiotica wanneer deze niet noodzakelijk zijn. Toch is het blijkbaar niet meer uitgesloten dat voor de preventie van infectieuze ziekten bij dieren er nieuwe behandelingsstrategieën ontwikkeld zouden worden met een beperkte impact op het ontstaan van resistentie en de volksgezondheid. Bij wijze van voorbeeld wordt de volgende hypothese voorgesteld die berust op de vaststelling dat hoe hoger het aantal kiemen in het begin, zoals bij een acute infectie, hoe groter de kans is op de aanwezigheid van minder gevoelige kiemen of dat er tijdens de behandeling een mutatie ontstaat. De huidige modellen voorspellen dat in zo’n geval de verhouding t>MPC/tMSW groter zal moeten worden dan wanneer er van bij de start minder kiemen aanwezig zouden zijn, zoals dit het geval is bij een metafylactische behandeling. Indien dit zo is, dan zouden aangepaste posologieën kunnen ontwikkeld worden om in een bepaalde situatie de dosis en de toedieningsfrequentie zo te kiezen dat de meest adequate waarden van de PK/PD parameters bekomen worden. Andere gevolgen zijn voorspelbaar. Door de toxiciteit van bepaalde antibiotica is deze nieuwe aanpak gebaseerd op een verhoging van de dosis beperkt. Misschien dient ooit nagegaan te worden of hun therapeutisch gebruik nog langer veroorloofd is. De langwerkende preparaten veroorzaken verhoogde tMSW-waarden die de resistentieontwikkeling bevorderen.
Besluit
De oude slagzin om snel, krachtig en langdurig toe te slaan, blijft nog steeds gelden. Wetenschappelijk onderzoek naar de interacties tussen antibioticum en kiem in vivo, blijft nodig. Dit laat ons toe om op een rationele manier steeds betere en preciezere regels te formuleren voor het goed gebruik van antibiotica.
Om meer te lezen
- Influence of inoculum size and marbofloxacine plasma exposure on the amplification of resistant subpopulation of Klebsiella pneumoniae in a rat lung infection model. Kestelan et al. Antimicrobial agents and chemotherapy, 53, 4740-4748, 2009.
- Effect of ciprofloxacin concentration on the frequency and nature of resistant mutants selected from Pseudomonas aeruginosa mutS and mut T hypermutators. Morero et al. Antimicrobial agents and chemotherapy. 55, 3668-3676, 2011.
- Mutant-prevention concentrations of enrefloxacin for Escherichia coli isolates from chickens. Quianxue et al. American Journal of Veterinary Research, 68, 812-815, 2007.
- A unified anti-mutant dosing strategy. Zhao et al. Journal of antimicrobial chemotherapy. 62, 434-436, 2008.
* PK/PD is de afkorting van het Engelse "pharmacokinetics/pharmacodynamics"