Nieuwe gegevens over de farmacologische behandeling van hartinsufficiëntie als gevolg van mitralisklepinsufficiëntie bij de hond

De adequate behandeling van mitralisinsufficiëntie is een uitdaging voor de dierenarts. De verhoogde veneuze bloeddruk, de gedaalde systolische pompfunctie van het hart, de verhoogde sympaticustonus en de overstimulatie van het renine-angiotensine- aldosteron-systeem (RAAS) zijn de voornaamste doelwitten waarop een medicamenteuze therapie zal gericht zijn om tot een herstel te komen van de hemodynamische en neurohormonale evenwichten. Diuretica, vasodilatoren meestal onder vorm van inhibitoren van het angiotensine converterend enzyme (ACE-inhibitoren) en positief inotrope stoffen zoals digoxine, vormen vandaag de basis van de behandeling van mitralisinsufficiëntie. Een paar jaar geleden werd in de diergeneeskunde aan deze lijst een nieuw type stof toegevoegd: pimobendan. Deze zogenaamde inodilator heeft zowel een positief inotrope, als een vasodilaterende werking. In een multicentrische, enkel-blind, gerandomiseerde studie, de Quest-studie, waarvan de resultaten onlangs werden gepubliceerd in de Journal of Veterinary Internal Medicine (1), werd het effect nagegaan van pimobendan en de ACE-inhibitor benazepril op de overlevingsduur van honden die tot kleinere en middelgrote rassen behoren en die leden aan een matige vorm van mitralisinsufficiëntie. In de groep met honden die behandeld werden met pimobendan bleek de overlevingsduur significant groter te zijn dan in de groep die met benazepril werd behandeld. In een bijhorend editoriaal worden echter een aantal kanttekeningen gemaakt waaruit kan blijken dat het vervangen van een ACE-inhibitor door pimobendan op basis van deze studie een voorbarige conclusie zou zijn. Bijkomende studies zijn ondermeer nodig om het effect van pimobendan bij grotere hondenrassen na te gaan en gezien de hoeveelheid aan wetenschappelijk bewijs dat het gunstig effect van ACE-inhibitoren op de overlevingsduur aantoont, pleiten zowel de auteurs van het artikel, als de schrijver van het editoriaal (2) voor bijkomende studies om het gunstig effect van de combinatie van pimobendan met een ACE-inhibitor na te gaan. Voortgaande op de resultaten van de QUEST-studie enerzijds en op de bewezen gunstige effecten van ACE-inhibitoren anderzijds kunnen de volgende conclusies getrokken worden voor wat betreft de keuze van pimobendan of een ACE-inhibitor voor de behandeling van chronische mitralisinsufficiëntie bij de hond:

• Indien er beperkingen zijn in de therapiemogelijkheden om een of andere reden, dan is pimobendan te verkiezen boven een ACE-inhibitor (aangevuld met een diureticum).
• Zijn deze beperkingen er niet, dan is een combinatie van beide geneesmiddelen aan te bevelen (aangevuld met een diureticum).

Inleiding

Bij een gedaald slagvolume dat als gevolg van een klepdysfunctie kan ontstaan, zal de bloeddrukdaling die hiervan een gevolg is, aanleiding geven tot de stimulatie van het neuro-endocriensysteem. In het bijzonder zal de stimulatie van het renine-angiotensine-aldosteron-systeem (RAAS) leiden tot verhoogde angiotensine II-spiegels, waardoor de bloeddruk stijgt. Dit systeem dat in eerste instantie compenserend werkt, zal uiteindelijk leiden tot een verhoogde afterload of nabelasting en als gevolg hiervan tot myocardiale hypertrofie. ACE-inhibitoren zoals benazepril of enalapril, blokkeren deze ongewenste reactie en worden met succes gecombineerd met diuretica en eventueel digoxine voor de behandeling van mitralisinsufficiëntie ¹. Gedurende de afgelopen twee decennia werd dit de conventionele behandeling van honden met hartinsufficiëntie. De zoektocht naar nieuwere middelen om de contractiliteit van het hart te verhogen, leidde tot de ontwikkeling van de zogenaamde inodilatoren zoals pimobendan dat recent voor de hond op de markt werd gebracht. Het inotroop effect van deze stoffen ontstaat door een verhoogde gevoeligheid van de myocardvezels (cardiale troponine C) voor het intracellulair calcium. Dit wil zeggen dat de contractiliteit van het hart verhoogd is zonder dat hiervoor een hogere zuurstofbehoefte van het myocard ontstaat zoals bij het toedienen van sympaticomimetica. Daarbij remmen deze inodilatoren ook het fosfodiësterase ter hoogte van de gladde spieren in de bloedvaten wat resulteert in een vasodilatatie. Met de komst van deze inodilatoren en hun specifieke eigenschappen van enerzijds een positief inotroop effect en anderzijds een verlaging van de nabelasting door systemische dilatatie kwam de klassieke behandeling van honden met mitralisinsufficiëntie, zijnde diuretica gecombineerd met ACEinhibitoren, ter discussie te staan. De vraag is of een therapie met een inodilator, zij het al of niet in combinatie met ACE-inhibitoren, tot betere resultaten leidt dan de conventionele therapie van diuretica en ACE-inhibitoren. In dit verband zijn de resultaten van de QUEST-studie zeer interessant. Deze studie vergeleek pimobendan (+conventionele therapie) met de ACE-inhibitor benazepril (+conventionele therapie).

Quest-studie

In de Journal of Veterinary Internal Medicine (1) verschenen onlangs de resultaten van de zogenaamde QUEST-studie (Quality of Life and Extension of Survival Time). In een multicenter, positief gecontroleerd, enkelblind ², prospectief onderzoek werd een vergelijking gemaakt tussen het additief effect van benazepril (0,25-1,00 mg/kg pd) en pimobendan (0,4-0,6 mg/kg pd) op de conventionele behandeling van honden met klinische symptomen van hartinsufficiëntie te wijten aan mitralisklepdegeneratie (MKD). Aan de studie werkten 28 centra verdeeld over 11 verschillende landen mee. In deze studie die over een periode van 3 jaar liep, werden 260 honden (lft > 5 jaar, LG tussen 5 en 20 kg) opgenomen met MKD, waarbij duidelijk de diagnose kon worden gesteld van hartinsufficiëntie (EKG, echocardiografie, matige tot erge vergroting van linker atrium en ventrikel en klinische symptomen die wijzen op hartinsufficiëntie). De honden werden at random verdeeld over twee groepen en werden behandeld met furosemide (en eventueel digoxine) in combinatie met respectievelijk pimobendan (0,4-0,6 mg/kg pd, verdeeld over 2 giften en gemiddeld 0,47 mg/ kg pd) en benazepril (0,25-0,1 mg/kg pd en gemiddeld 0,38 mg/kg pd). De verdeling van meerdere variabelen (signalement, duur klinische symptomen en behandeling voor de start onderzoek, behandeling tijdens het onderzoek, factoren i.v.m. levenskwaliteit, respiratoire factoren, algemeen klinisch onderzoek, EKG en thoraxradiografie, bloedanalyse) was op één variabele na (diameter linkerventrikel tijdens systole) in beide groepen dezelfde. Het primair eindpunt was een gecombineerd eindpunt: sterfte of euthanasie door hartinsufficiëntie of falen van de behandeling. In beide studiegroepen werd de overlevingsduur gemeten als de duur van het interval tussen de start van de behandeling en het primair eindpunt. Op het einde van de studie hadden 190 van de 252 honden 3 (75 %) het primair eindpunt bereikt. Het aantal dieren dat het eindpunt bereikte, was in beide groepen vergelijkbaar. Voor alle honden samen bedroeg de overlevingsduur 188 dagen (IQR ⁴ 87-470dagen). In de pimobendangroep bleek de overlevingsduur (267 dagen, IQR 122-523 dagen) significant (p=0.0099) groter te zijn dan in de benazeprilgroep (140 dagen, IQR 67-311). Volgens de auteurs is deze studie een krachtig bewijs dat de behandeling van MKD bij honden behorend tot kleine tot middelgrote rassen met een lichaamsgewicht tussen 5 en 20 kg, met pimobendan in combinatie met de conventionele therapie (diureticum met eventueel digoxine) de levensduur gunstiger beïnvloedt dan de conventionele therapie gecombineerd met benazepril. Deze wetenschappelijk goed onderbouwde studie toont duidelijk aan dat pimobendan te verkiezen is boven benazepril (en waarschijnlijk in het algemeen boven een ACE-inhibitor) wanneer een keuze moet gemaakt worden. Anderzijds blijft de vraag, zoals ook gesteld in het bijhorend editoriaal (2) of ACEinhibitoren moeten geweerd worden en of een combinatie van pimobendan, een ACE-inhibitor en diuretica nog een beter effect zouden hebben. Een duidelijk antwoord op deze vraag is op dit ogenblik niet voorhanden gezien de afwezigheid van klinische studies daaromtrent. Gezien de complexiciteit van het neurohormonaalsysteem dat aan de basis ligt van hartinsufficiëntie (RAAS, sympaticus, cytokine en vasopressinesysteem), zou een ideale behandeling van hartinsufficiëntie bij honden met mitralisklepdegeneratie, althans in theorie, een combinatie moeten zijn van meerdere geneesmiddelen waarvan sommige een hemodynamisch effect hebben (diuretica, positieve inotropen, vasodilatoren) en andere (zoals ACE-I, bètablokkers, enz.) een gunstige invloed hebben op het neurohormonaal evenwicht. De auteur van het editoriaal merkt ook op dat de overlevingsduur van de pimobendangroep slechts 267 dagen of 8,9 maanden is en vergelijkt dit met resultaten van een retrospectieve studie uitgevoerd door Borgarelli et al. (3) die een gemiddelde overlevingsduur meldden van 28 en 9 maanden voor honden met resp. matige en erge hartinsufficiëntie ten gevolge van MKD. In deze laatste studie kregen slechts 5,6 % van de honden pimobendan. Hij concludeert dat in de QUEST-studie de honden uit de pimobendangroep volgens deze verwachtingen maar matig presteren, terwijl de honden uit de benazeprilgroep slechter dan verwacht presteerden. Dit onderlijnt de beperkingen van onze kennis, ondanks wetenschappelijk, goed onderbouwde klinische studies en wijst er op dat voorzichtigheid geboden is bij extrapolaties. De resultaten van een studie gelden slechts binnen de limieten die vooraf werden vastgelegd en moeten bevestigd worden in andere onderzoeken en onder andere omstandigheden vooraleer ze in de praktijk kunnen toegepast worden.

Conclusie

Voortgaande op de resultaten van de QUEST-studie enerzijds en op de bewezen gunstige effecten van ACE-inhibitoren anderzijds, kunnen de volgende conclusies getrokken worden voor wat betreft de keuze van pimobendan of een ACEinhibitor voor de behandeling van chronische mitralisinsufficiëntie bij de hond:

• Indien er beperkingen zijn in de therapiemogelijkheden om een of andere reden, dan is pimobendan te verkiezen boven een ACE-inhibitor (aangevuld met een diureticum).
• Zijn deze beperkingen er niet, dan is een combinatie van beide geneesmiddelen aan te bevelen (aangevuld met een diureticum).

Referenties

1. Häggström J, Boswood A, O’Grady M, Jöns O, Smith S, Swift S, Borgarelli M, Gavaghan B, Kresken JG, Patteson M, Ablad B, Bussadori CM, Glaus T, Kovacevi A, Rapp M, Santilli RA, Tidholm A, Eriksson A, Belanger MC, Deinert M, Little CJ, Kvart C, French A, Rønn-Landbo M, Wess G, Eggertsdottir AV, O’Sullivan ML, Schneider M, Lombard CW, Dukes-McEwan J, Willis R, Louvet A, DiFruscia R. Effect of pimobendan or benazepril hydrochloride on survival times in dogs with congestive heart failure caused by naturally occurring myxomatous mitral valve disease: the QUEST study. J Vet Intern Med. 2008 Sep-Oct;22(5):1124-35.
2. Oyama MA. A QUEST begins J Vet Intern Med. 2008 Sep-Oct;22(5):1076-8
3. Borgarelli M, Savarino P, Crosara S, et al. Survival characteristics and prognostic variables of dogs with mitral regurgitation attributable to myxomatous valve disease. J Vet Intern Med 2008;22:120–128.
4. Lombard CW, Jöns O, Bussadori CM.Clinical efficacy of pimobendan versus benazepril for the treatment of acquired atrioventricular valvular disease in dogs. J Am Anim Hosp Assoc. 2006 Jul-Aug;42(4):249-61

Voetnoten

1. In diverse studies werd aangetoond dat ACE-inhibitoren in vergelijking met een placebo een gunstigere invloed hadden op de levensduur van ondermeer honden met mitralisinsufficiëntie (enalapirl in COVE- (1995) en in LIVE-studie (1998) en benazepril in BENCH-studie (1999)).
2. Waarbij de behandelende dierenarts niet op de hoogte was en de eigenaar van het dier en een geneesmiddelverstrekker wel op de hoogte waren van het geneesmiddel.
3. De waarden van 8 honden werden voor diverse redenen uit de analyse geweerd (4 honden beantwoordden niet aan de inclusiecriteria, bij 4 honden was de behandeling te lang onderbroken, bij 1 hond werd het onderzoeksschema niet gerespecteerd en 1 hond werd behandeld met een vervallen geneesmiddel).
4. IQR: de interquartile range of interkwartielafstand geeft de breedte weer van de middenste helft van de obeservaties.