Vaccins tegen equine influenza, welk vaccin kies ik?

Equine Influenza (EI) is een zeer besmettelijke maar zelden fatale respiratoire infectieziekte bij paarden, ezels en andere equidae die veroorzaakt wordt door het equine influenzavirus. Hoge koorts, droge hoest en neusvloei zijn de kenmerkende symptomen. Met uitzondering van Ijsland en Nieuw-Zeeland, komen EI-uitbraken nagenoeg over de hele wereld voor. EI is endemisch in Europa en Amerika (OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019), (Cullinane, Elton, & Mumford, 2010).

Vaccinatie speelt een belangrijke rol om paarden te beschermen tegen EI. In dit artikel wordt een overzicht gegeven van de momenteel circulerende equine influenzavirussen en worden de influenzavaccins voor het paard die momenteel in ons land beschikbaar zijn, besproken.

Voor informatie omtrent de epidemiologie en het ziekteverloop van equine influenza wordt verwezen naar de reviews van Sack et al. (Sack, 2019) en Singh et al. (Singh Raj K., 2018).

Equine influenzavirus

Van het equine influenzavirus, een influenza A-virus (familie Orthomyxoviridae), zijn er twee subtypen bekend: H7N7 en H3N8. De indeling in subtypen gebeurt op basis van de oppervlakte-eiwitten hemagglutinine en neuraminidase. Hemagglutinine (HA) speelt een belangrijke rol bij het vasthechten van het virus aan de gastheercel, neuraminidase (NA) bij het vrijkomen van virussen uit de cel. HA is het belangrijkste immunogene eiwit en zorgt voor de inductie van neutraliserende antistoffen.

Alhoewel het EI-virus stabieler is dan het humane influenzavirus, kan ook dit virus doorheen de jaren wijzigingen ondergaan. Opeenvolgende puntmutaties in het HA-gen kunnen leiden tot antigene wijzigingen van het HA-eiwit, waardoor verschillende virusvarianten ontstaan. Deze varianten zullen moeilijker herkend worden door antistoffen die na eerdere vaccinaties of infecties met ‘oudere’ varianten opgebouwd werden. Dit is de zgn. antigene drift. De suboptimale populatie-immuniteit die hiervan een gevolg is, kan leiden tot ziekte-uitbraken en epidemieën, waarbij ook gevaccineerde dieren betrokken kunnen zijn. Antigene shift komt minder vaak voor. Hierbij zullen virussen met een totaal nieuw HA- en/of NA-subtype ontstaan door genetische reassortering of door het overgaan van een influenzavirus van een andere diersoort naar het paard (Elton & Cullinane, 2013), (Singh Raj K., 2018).

De twee subtypen van het EI-virus, H7N7 en H3N8, werden halfweg vorige eeuw geïsoleerd. De continue evolutie die het H3N8 subtype de laatste decennia onderging, is in grote lijnen weergegeven in Figuur 1. H7N7 werd sinds de jaren 1970 niet meer geïsoleerd, alhoewel antistoffen tegen dit virus nog tot in de jaren 1990 aangetoond werden. Het H3N8 Eurasian-subtype werd in 2007 voor het laatst geïsoleerd. Momenteel wordt aangenomen dat de H7N7 en H3N8 Eurasian subtypen niet meer in de paardenpopulatie voorkomen (Cullinane, Elton, & Mumford, 2010), (Singh Raj K., 2018), (Sack, 2019).

Welke varianten van het equine influenzavirus zorgen momenteel voor EI-uitbraken?

De “World Organisation for Animal Health” (OIE) monitort wereldwijd griepuitbraken bij paarden, verzamelt gegevens over de virussen die bij deze uitbraken een rol spelen en brengt zo de circulerende equine influenzavirusstammen in kaart. Hierbij worden de genetische en antigene eigenschappen van het HA bepaald en wordt door middel van referentiesera de kruisreactie van circulerende stammen met de vaccinstammen onderzocht. (Cullinane, Elton, & Mumford, 2010), (Singh Raj K., 2018). Op basis van deze onderzoeken publiceert het Expert Surveillance Panel (ESP) van het OIE jaarlijks aanbevelingen voor de samenstelling van equine influenzavaccins (zie verder). Producenten kunnen zich op deze aanbevelingen baseren om de samenstelling van hun vaccins aan te passen. Om een goed beeld te krijgen van de graad van bescherming die een bepaald vaccin biedt, zijn echter ook meer arbeidsintensieve en zeldzame vaccinatieproeven bij paarden vereist, waarbij de dieren worden onderworpen aan een experimentele challenge met de circulerende virusstammen. Indien de vaccin producent één van de stammen uit het vaccin wenst te vervangen door een meer recente, mag de werkzaamheid van de nieuwe stam worden aangetoond door middel van serologisch onderzoek bij gevaccineerde paarden. Hierbij moeten de post-vaccinatie sera een bepaalde antistoftiter bereiken tegenover de circulerende stammen. Vaccinatie-challenge proeven bij het paard zijn slechts voor één van de vaccinstammen vereist. In de meeste gevallen werden dergelijke proeven meer dan 10 jaar geleden uitgevoerd, voorafgaand aan de registratie van het vaccin, met een challenge stam die op dat moment circuleerde.

In 2018-2019 stelde de OIE zowel in Noord- en Zuid-Amerika, Afrika, Europa als Azië griepuitbraken bij paarden vast. Deze uitbraken werden veroorzaakt door Florida clade 1-virussen die grote overeenkomsten vertoonden met het gros van de clade 1-virussen die in 2017 in de USA werden geïsoleerd. De uitbraken werden vooral vastgesteld bij niet of gebrekkig gevaccineerde dieren. (OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019).

In Europa werd in deze periode een toename van het aantal influenza-uitbraken bij paarden opgemerkt die ook voelbaar was in België en in de ons omringende landen. In sommige gevallen werd influenza vastgesteld bij paarden die gevaccineerd werden volgens de richtlijnen van de OIE. Niet gevaccineerde dieren vertoonden ergere symptomen dan gevaccineerde.

Waar in het afgelopen decennium de uitbraken in Europa vooral veroorzaakt werden door virussen van het H3N8 subtype Florida clade 2, werden alle uitbraken in het voorbije jaar veroorzaakt door virussen van het Florida clade 1 subtype. Voor Europa is dit de eerste grootschalige uitbraak van clade 1 virussen (OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019) (Utrecht, 2019) (Paillot, 2019) (Durham, 2019).

Verontrustend hierbij is dat het HA van het geïsoleerde clade 1-virus met meer dan 10 aminozuren verschilt van het clade 1-vaccinvirus A/eq/Ohio/03 en dat sommige van deze wijzigingen plaatsvonden op antigene plaatsen (Paillot, 2019), (Utrecht, 2019), (Durham, 2019). Of deze wijzigingen aan de basis liggen van ziektedoorbraken bij gevaccineerde dieren moet nog verder onderzocht worden. Voorlopig onderzoek wijst uit dat de circulerende virussen antigenisch nauw verwant zijn met het aanbevolen clade 1-vaccinvirus en volgens de OIE zijn er momenteel onvoldoende indicaties dat het wijzigen van de vaccinsamenstelling een significant voordeel zou opleveren (OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019).

De OIE-aanbevelingen die in april 2019 werden gepubliceerd met betrekking tot de samenstelling van EI-vaccins zijn:

Vaccins dienen zowel H3N8 Florida clade 1, als clade 2-virussen te bevatten.

Voor clade 1 is dit een virus van het type A/eq/South Africa/04/2003 of A/eq/Ohio/2003.

Voor clade 2 is dit een virus van het type A/eq/Richmond/1/2007.
Meer recentere types, zowel van clade 1 als van clade 2, zijn beschikbaar via OIE-referentielaboratoria.

Het H7N7-virus of het H3N8 Eurasian virus zijn niet langer noodzakelijk in het vaccin.

(OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019)

Equine influenzavaccins

Bescherming tegen ziekte (klinische bescherming) en het verminderen van virusuitscheiding (virologische bescherming) zijn de belangrijkste doelen van vaccinatie. Een volledige klinische en virologische bescherming wordt echter zelden bekomen. De indicatie in de bijsluiter is dan ook meestal: ‘actieve immunisatie tegen paardeninfluenza ter vermindering van klinische symptomen en virusexcretie na infectie’.

Over het algemeen neemt men aan dat de beste bescherming wordt bekomen met vaccinstammen die antigenisch zo sterk mogelijk overeenkomen met de circulerende virusstammen (Cullinane, Elton, & Mumford, 2010), (Elton & Cullinane, 2013), (Paillot, 2014). Er zijn echter nog andere factoren die de werkzaamheid van de vaccins mee zullen bepalen, zoals de antigene dosis en het adjuvans. Omdat deze factoren verschillend zijn voor de verschillende commerciële vaccins, is het niet mogelijk zich uit te spreken over het meest doeltreffende vaccin. Verder ontbreekt het aan vaccinatie-challenge studies waarin de verschillende vaccins met mekaar worden vergeleken voor hun werkzaamheid tegenover dezelfde recente EI-stammen. Het is echter perfect mogelijk dat een vaccin met “oudere” virusstammen en een zeer krachtig adjuvans hogere antistoftiters induceert tegenover de de homologe vaccinstammen dan een product met recentere stammen en daardoor toch nog een beschermende antistoftiter induceert tegenover recente virusvarianten, zoals ook bij andere diersoorten werd aangetoond (Van Reeth et al. 2017) (Cullinane, Elton, & Mumford, 2010), (Elton & Cullinane, 2013), (Paillot, 2014) (Singh Raj K., 2018), (Durham, 2019), (Woodland, 2013).

In Tabel 1 worden de in België beschikbare vaccins en hun samenstelling opgesomd (Vetcompendium, 2019).
ProteqFlu® en ProteqFluTe® bevatten de beide virusvarianten die door het OIE aanbevolen zijn: H3N8 Florida clade 1 en clade 2.
Equilis Prequenza® en Equilis Prequenza Te® bevatten één van deze varianten nl. H3N8 Florida clade 1. De EPAR* van Equilis Prequenza vermeld dat het vaccin paarden beschermde na een challenge uitgevoerd met een virus van het type Florida clade 2  CITATION EMA13 \l 2067 (EMA, 2013). Deze opmerking is niet in de productinformatie van dit vaccin opgenomen.
De vaccinstammen, A/Equi/1 (H7N7) Newmarket '77, A/Equi/2 (H3N8) Borlänge '91 en A/Equi/2 (H3N8) Kentucky '98 - vertegenwoordigers van respectievelijk het H7N7 subtype en de H3H8 Eurasian en American subtypen - worden niet meer door het OIE aanbevolen om deel uit te maken van EI-vaccins  CITATION OIE19 \l 2067 (OIE, OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition, 2019). De productinformatie van EquipFT ® waarin deze valenties aanwezig zijn, vermeld echter dat dit vaccin geïndiceerd is “Voor actieve immunisatie van paarden vanaf een leeftijd van 6 maanden tegen paardeninfluenza types H7N7 en H3N8 (Europese en Amerikaanse stammen, inclusief Florida sublijn clade 1 en clade 2 isolaten) en voor de vermindering van klinische symptomen en virusexcretie na infectie”.
ProteqFluTe®, Equip FT® en Equilis Prequenza Te® bevatten ook het tetanos toxoïd.

Besluit

EI-vaccinatie van paarden mag geen formaliteit blijven om bijvoorbeeld te voldoen aan de eisen van een bepaalde sportfederatie en alle paarden moeten gevaccineerd worden. De dierenarts is de persoon bij uitstek om paardeneigenaars hiervan te overtuigen. Op basis van wereldwijde opvolging van griepuitbraken bij paarden publiceert het OIE jaarlijks aanbevelingen inzake de vaccinsamenstelling. Deze aanbevelingen worden kunnen door producenten gebruikt worden om de virusstammen in de vaccins aan te passen.

Tabel  1: Type vaccin, antigene samenstelling en adjuvantia van equine influenzavaccins die in België in de handel zijn

*EPAR: European public assessment report

Bibliographie

• Cullinane, A., Elton, D., & Mumford, J. (2010). Equine influenza – surveillance and control. Influenza and Other Respiratory Viruses, 4(6), 339–344.

• Durham. (2019). Choosing an equine influenza vaccine. In Practice, Volume 41, pp. 84-87.

• Elton, D., & Cullinane, A. (2013). Equine influenza: Antigenic drift and implications for vaccines. Equine Veterinary Journal 45, pp. 768–769 © 2013 EVJ Ltd.

• EMA. (2013). CVMP assessment report for Equilis Prequenza Te. Retrieved from EMA 2013 CVMP assessment report for Equilis Prequenza Te

• OIE. (2018, 03 22). OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition. World Organisation for Animal Health OIE.

• OIE. (2019, 04 04). OIE Expert Surveillance Panel on Equine Influenza Vaccine Composition. Retrieved from OIE World Organisation for Animal Health

• OIE-Equine Influenza. (n.d.). Retrieved from http://www.oie.int/en/animal-health-in-the-world/animal-diseases/Equine-influenza/

• Paillot. (2014). A Systematic Review of Recent Advances in Equine Influenza Vaccination. Vaccines (Basel), 2(4): 797–831. Retrieved from https://europepmc.org/articles/PMC4494246/

• Paillot, R. P.-P. (2019). Florida clade 1 equine influenza virus in France. Veterinary Record, 184, 101.

• Sack, A. C., Cullinane, A., Daramragchaa, U., Chluunbaatar, M., Gonchigoo, B., Gray, G. C. (2019). Equine Influenza Virus—A Neglected, Reemergent Disease Threat. Emerging Infectious Diseases. Emerging Infectious Diseases, 25(6), 1185-1191. Retrieved from https://dx.doi.org/10.3201/eid2506.161846

• Singh Raj K., D. K. (2018). A Comprehensive Review on Equine Influenza Virus: Etiology, Epidemiology, Pathobiology, Advances in Developing Diagnostics, Vaccines, and Control Strategies. Frontiers in Microbiology, Vol. 9, p. 1941. Retrieved from https://www.frontiersin.org/article/10.3389/fmicb.2018.01941

• Utrecht, U. (2019, O2 04). Influenza bij paarden in Nederland – Clade 1. Retrieved from Universiteit Utrecht: https://www.uu.nl/nieuws/influenza-bij-paarden-in-nederland-clade-1

• Van Reeth K, Vincent AL, Lager KM (2017). Vaccines and vaccination for swine influenza: differing situations in Europe and the US. In: Swayne D.E., editor. Animal Influenza, 2^nd edition, Wiley-Blackwell Publishing Company, Ames, Iowa, 480-501.

• Woodland, R. M. (2013). Influenza vaccine strains: Licensing perspectives. Equine Veterinary Journal 45, 772–773.

• (2019). Vetcompendium. BCFI-CBIP.