Inleiding
Polymyxines, waaronder colistine, zijn kationische cyclische decapeptides die door Paenibacillus (eerder Bacillus) polymyxa geproduceerd worden (Stansly en Schlosser, 1947; Dowling, 2013). Van de 5 verschillende polymyxine-molecules (A tot en met E) worden er twee, polymyxine B en E (colistine), therapeutisch gebruikt. Polymyxines reageren met het anionisch deel van het lipide A (endotoxine) van de lipopolysachariden (LPS) van de externe membraan van de Gram- kiemen en worden getransfereerd tot in de cytoplasmamembraan waarvan ze de permeabiliteit verstoren. Hun werking is bactericide.
Polymyxines zijn actief tegen talrijke Gram- bacteriën waaronder Pseudomonas aeruginosa, maar niet tegen enkele andere genera zoals Proteus, Providencia, Morganella, Serratia of Edwardsiella, die hun natuurlijke resistentie waarschijnlijk te danken hebben aan een verschillende structuur van hun lipide A en LPS (Olaitan et al., 2014). Alle Gram+ kiemen zijn van nature resistent. Polymyxines hebben een synergistische werking met bèta-lactam-antibiotica en bacitracine. Polymyxines zijn nefrotoxisch en neurotoxisch na injectie en worden na orale toediening niet doorheen het gastro-intestinaal stelsel geabsorbeerd. Polymyxines, waaronder colistine, die voorheen nagenoeg enkel in de diergeneeskunde werden gebruikt, worden sinds enige tijd gebruikt bij de mens, bij ziekenhuispatiënten, voor de behandeling van ernstige infecties door multiresistente Gram- bacteriën zoals Klebsiella pneumoniae en Acinetobacter baumannii. Door de stijgende incidentie van dergelijke infecties in het ziekenhuis, worden bij de mens polymyxines steeds meer als laatste reddingsmiddel beschouwd.
Chromosomale colistineresistentie
Talrijke stammen van Enterobacteriaceae (Salmonella, Klebsiella, Escherichia) hebben dankzij mutaties van verschillende chromosomale genen resistentie verworven tegen polymyxines (Olaitan et al., 2014). Ook in andere genera en species zoals Ac. baumannii. en Ps. aeruginosa wordt vandaag polymyxineresistentie bij ziekenhuispatiënten vastgesteld (Olaitan et al., 2014). Het belangrijkste mechanisme van deze verworven resistentie bestaat uit mutaties met een gewijzigde expressie van bepaalde genen (versterking of uitschakeling) die een rol spelen in de synthese en modulatie van LPS. Dit leidt tot een wijziging van de anionische lading van het lipide A en een verminderde affiniteit voor polymyxines. Deze mutaties zijn stabiel, ook in afwezigheid van polymyxines, en hebben geen invloed op de groei van de resistente stammen in vitro. Er bestaat kruisresistentie tussen de verschillende polymyxines en de resistente stammen, aangeduid als ColR, bezitten over het algemeen nog andere resistenties.
De ontdekking van een nieuw verworven resistentiegen tegen polymyxines
Recent ontdekte een Chinese groep onderzoekers in een porciene E. coli-stam een nieuw gen, het mcr-1-gen, dat verantwoordelijk is voor de verworven resistentie tegen polymyxines (Liu et al., 2015). Het mcr-1-gen codeert voor de productie van MCR-1, een fosfo-ethanolamine-transferase. Dit enzyme bindt een fosfo-ethanolamine-radicaal op het lipide A waardoor de lading van dit lipide gewijzigd wordt. Het MCR-1-enzyme van E. coli vertoont verwantschap met onder andere hetzelfde enzyme aanwezig in kiemen van het genus Paenibacillus die polymyxines produceren. Dit is niet alleen een nieuwe vorm van verworven resistentie, belangrijker is dat het mcr-1-gen zich op een plasmide bevindt, waarmee het niet alleen naar andere E. coli-stammen kan worden overgebracht, maar ook naar K. pneumoniae en zelfs naar Ps. aeruginosa.
Liu et al. toonden in een muismodel aan dat het mcr-1-gen ook actief is in vivo en stelden de aanwezigheid van het gen vast in E. coli-stammen die geïsoleerd werden tussen 2011 en 2014: 78 E. coli (15%) geïsoleerd uit vers vlees, 166 E. coli (21%) geïsoleerd uit dieren en 16 E. coli (1%) geïsoleerd uit humane patiënten met een infectie.
Omdat het mcr-1-gen zich op een plasmide bevindt, lag het in de lijn der verwachtingen dat het zich net zoals andere plasmide-overgedragen resistenties, bv. blaCTX-M-genen die coderen voor de extended spectrum bèta-lactamases (ESBL) (Trott, 2013; Lahloui et al., 2014), zeer snel naar andere Aziatische landen en continenten zou verspreiden. In verschillende studies werd de aanwezigheid van het mcr-1-gen in colistine-resistente enterobacteriën bij dieren en bij mensen inderdaad ook buiten China vastgesteld en zouden deze reeds gedurende enkele jaren aanwezig zijn (“The Lancet Infectious Diseases”: www.thelancet.com/infection, published online December 17, 2015; Hasman et al., 2015). Deze stammen kunnen bovendien multiresistent zijn en ondermeer verschillende ESBL-genen bezitten.
Na de beschrijving van plasmide-overgedragen resistenties tegen fluoroquinolones in enterobacteriën (Muylaert et al., 2013), moet men vaststellen dat er ook een plasmide-overgedragen resistentiemechanisme bestaat tegen polymyxines. Met deze ontdekking is het duidelijk dat dit mcr-1-gen waarschijnlijk ook in vivo, via plasmiden horizontaal kan worden overgedragen naar andere commensale of pathogene kiemen in bv. de darm, en zich zo tussen diersoorten onderling en tussen diersoorten en de mens verspreidt (Muylaert en Mainil, 2012).
Moet colistine geweerd worden in de veehouderij en vervangen worden door andere antibiotica ?
De echte vraag is veel ruimer (Van Boeckel et al., 2015): dient men niet elk profylactisch gebruik van antibiotica te bannen, vooral in de intensieve veehouderij en moet deze manier van produceren dan ook niet structureel aangepast worden?
In een aantal landen werden reeds maatregelen genomen om het gebruik van colistine in de diergeneeskunde te beperken. In Nederland werd dit gebruik reeds in 2011 beperkt, in het Verenigd Koninkrijk en België wordt door resp. RUMA en AMCRA aanbevolen om het gebruik van colistine te baseren op gevoeligheidstesten waaruit blijkt dat er geen werkzaam alternatief voor colistine is.
Dit is onvermijdelijk de prijs die moet betaald worden in de strijd tegen multiresistente pathogene kiemen om alsnog de therapeutisch werkzame moleculen te bewaren, zowel voor de humane als voor de diergeneeskunde.
Bibliografie
- Dowling PM. Peptide antibiotics: polymyxins, glycopeptides, bacitracin, and fosfomycin. IN: Antimicrobial therapy in veterinary medicine, 5th Edition (Giguère S,
- Prescott JF, Dowling PM Eds). Wiley Blackwell, 2013, 189-192. ISBN 978-0-470-96302-9.
- Liu YY et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect. Dis., 2015 (Nov. 18), doi: 10.1016/S1473-3099(15)00424-7.
- Muylaert A et Mainil J. Résistances aux fluoroquinolones: la situation actuelle. Ann. Méd. Vét., 2013, 157, 15-26.
- Muylaert A et Mainil J. Résistances bactériennes aux antibiotiques: les mécanismes et leur “contagiosité”. Ann. Méd. Vét., 2012, 156, 109-123.
- Hasman H et al., Detection of mcr-1 encoding plasmid-mediated colistin-resistant Escherichia coli isolates from human bloodstream infection and imotred chicken meat, Denmark 2015. Euro Surveill. 2015;20(49):pii=30085. DOI: http://dx.doi.org/10.2807/1560-7917.ES.2015.20.49.30085
- Lahloui H et al. Epidemiology of Enterobacteriaceae producing CTX-M type extended spectrum Beta-lactamase (ESBL). Med. Mal. Infect., 2014, 44, 400-404.
- Olaitan AO et al. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria. Frontiers Microbiol., 2014, 5, 1-18. Doi: 10.3389/fmicb.2014.00643.
- Stansly PG and Schlosser ME. Studies on polymyxin: isolation and identification of Bacillus polymyxa and differentiation of polymyxin from certain known antibiotics. J. Bacteriol., 1947, 54, 549–556.
- Trott D. Beta-lactam resistance in Gram-negative pathogens isolated from animals. Curr. Pharm. Des., 2013, 19, 239-249.
- Van Boeckel TP et al. Global trends in antimicrobial use in food animals. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2015, 112, 5649-54.
Aanbevelingen
- RUMA announces voluntary restrictions on colistin use in UK livestock http://www.ruma.org.uk (4 dec 2015)
- Gezondheidsraad. Briefadvies “Aanscherping antibioticagebruik bij dieren”. Den Haag: Gezondheidsraad, 2015; publicatienr. 2015/31 http://www.gezondheidsraad.nl (16 december 2015)
RUMA - Responsible Use of Medicines in Agriculture Alliance
AMCRA - Kenniscentrum inzake antibioticagebruik en resistentie bij dieren