Polymyxineresistentie door meerdere mcr plasmide-resistentiegenen

Het mcr-1-gen

In 2015 ontdekte een Chinese onderzoeksgroep in een E. coli-stam afkomstig van varkens het mcr-1-gen, (Eng: mobilized colistin resistance gene) verantwoordelijk voor de verworven resistentie tegen polymyxines zoals colistine (Liu et al., 2015) (cf. Folia Veterinaria 2016 nr.1). Het mcr-1-gen codeert voor fosfoëthanolaminetransferase-enzymen die een fosfoëthanolaminegroep binden op het lipide-A van de liposachariden van Gram-negatieve bacteriën en op die manier de gevoeligheid van deze bacteriën voor polymyxines vermindert. In tegenstelling met de resistentiemechanismen die voor 2015 gekend waren en die steeds een gevolg waren van chromosomale mutaties (Olaitan et al., 2014), is het mcr-gen bovendien aanwezig op plasmiden waardoor een horizontale transfer van dit gen naar andere bacteriespecies mogelijk is. De aanwezigheid van het mcr-1-gen is ondertussen in meerdere landen vastgesteld bij verschillende bacteriesoorten, geïsoleerd uit verschillende gastheren (varkens, runderen, pluimvee en de mens). In sommige gevallen dateerde de staalname zelfs van voor de ontdekking van Liu en medewerkers (Schwarz et Johnson, 2016).

Andere mcr-genen

Vreemd genoeg bleek de aanwezigheid van het mcr-1-gen in colistineresistente (ColR) coli’s en salmonella’s relatief laag te zijn. Zoals gevreesd, werden in 2016 en 2017 dan ook twee andere mcr-like genen geïdentificeerd in ColR E. coli-stammen negatief voor mcr-1 (zie tabel). In 2017 werden een 4de en een 5de mcr-like gen geïdentificeerd in Salmonella enterica-stammen. Deze verschillende mcr-genen die ook aanwezig zijn op plasmiden of transposons, werden ondertussen over de hele wereld in verschillende bacteriesoorten geïdentificeerd (nu reeds meer dan 300 referenties in PubMed sinds 2016). De mcr-genen coderen allemaal voor fosfoëthanolaminetransferase-enzymen waarvan chromosomale equivalenten aanwezig zijn in andere bacteriesoorten (andere enterobacteriën, Aeromonas, Shewanella, ...). De overeenkomsten tussen deze mcr-genen (of MCR-proteïnen) zijn, met uitzondering van de mcr-1 en mcr-2-genen, echter klein (zie tabel) wat erop kan wijzen dat ze los van elkaar evolueerden en verworven werden. Om te verklaren hoe deze genen zich vanop een chromosoom naar een plasmide verplaatsten, hoe ze vervolgens door pathogene kiemen werden verworven en hoe hun evolutie verliep, is verder fylogenetisch onderzoek nodig.

Situatie in België

Sinds de (her)ontdekking van colistine als laatste reddingsmiddel tegen multiresistente Gram-negatieve kiemen in de humane geneeskunde, zijn deze mcr-genen een hot topic (Caniaux et al., 2017). Deze genen zijn ook in België aangetoond: mcr-1, mcr-2 en/of mcr-4 werden aangetoond in E. coli-stammen afkomstig van varkens en runderen, geïsoleerd uit stalen die sinds 2009 genomen werden en tevens uit een humaan staal dat in 2015 genomen werd (Malhotra-Kumar et al., 2016 ; Xavier et la., 2016 ; Caratolli et al., 2017 ; Huang et al., 2017 ; Mainil et al., 2017). In 3 Salmonella enterica-stammen afkomstig van varkenskarkassen en gevogeltevlees werden mcr-1- en mcr-2-genen geïsoleerd (Garcia-Graells et al., 2017). Toch blijft hun prevalentie momenteel relatief laag. Bij ons weten werd de aanwezigheid van mcr-3- of mcr-5-genen nog niet gerapporteerd.

* van het mcr-1-gen werden zes varianten beschreven
** % homologie van de aminozuursequentie

Referenties:

• Borowiak M et al. Identification of a novel transposon-associated phosphoethanolamine transferase gene, mcr-5, conferring colistin resistance in d-tartrate fermenting Salmonella enterica subsp. enterica serovar Paratyphi B. J Antimicrob Chemother., 2017, 72, 3317–3324.  
• Caniaux I et al. MCR: modern colistin resistance. Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis., 2017, 36, 415, 420.
• Carattoli A et al. Novel plasmid-mediated colistin resistance mcr-4 gene in Salmonella and Escherichia coli, Italy 2013, Spain and Belgium, 2015 to 2016. Euro Surveill. 2017; 22 (31): pii=30589.
• Garcia-Graells C et al. Detection of plasmid-mediated colistin resistance, mcr-1 and mcr-2 genes, in Salmonella spp. isolated from food at retail in Belgium from 2012 to 2015. Foodborne Pathog. Dis., 2017, Nov 28. 
• Huang TD et al. Increasing proportion of carbapenemase-producing Enterobacteriaceae and emergence of an MCR-1 producer through a multicentric study among hospital-based and private laboratories in Belgium from September to November 2015. Euro Surveill., 2017, 22, 22(19). pii: 30530.
• Liu YY et al. Emergence of plasmid-mediated colistin resistance mechanism MCR-1 in animals and human beings in China: a microbiological and molecular biological study. Lancet Infect. Dis., 2016, 16, 161-168.
• Mainil J et al. Identification de souches bovines et porcines d’Escherichia coli résistantes à la colistine et porteuses des gènes mcr-1 ou mcr-2. 7ème Colloque International francophone de Microbiologie vétérinaire. Liège, Belgique, 2017.
• Malhotra-Kumar S et al. Colistin resistance gene mcr-1 harboured on a multidrug resistant plasmid. Lancet Infect. Dis., 2016, 16, 283–284.
• Olaitan AO et al. Mechanisms of polymyxin resistance: acquired and intrinsic resistance in bacteria. Frontiers Microbiol., 2014, 5, 1-18.
• Schwarz S, Johnson AP. Transferable resistance to colistin: a new but old threat. J. Antimicrob. Chemother., 2016, 71, 2066-2070.
• Xavier BB et al. Identification of a novel plasmid-mediated colistin resistance gene, mcr-2, in Escherichia coli, Belgium, June 2016. Euro Surveill. 2016; 21 (27): pii=30280.
• Yin W et al. Novel plasmid-mediated colistin resistance gene mcr-3 in Escherichia coli. mBio, 2017, 8:e00543-17.