Kernboodschap

Samenvattende verhalen en beschrijvende studies moedigen het gebruik van gabapentine of pregabaline aan als adjuvante behandeling voor neuropathische of nociplastische pijn bij honden.

Kritische analyse van bewijzen uit klinisch onderzoek dat de voorbije 10 jaar werd uitgevoerd, heeft geen pijnstillend effect van gabapentine aangetoond in verschillende pathologische situaties (osteotomie, mastectomie, hemilaminectomie, zenuwpathologieën, verschillende acute of chronische neuropathische pijnen). 

Drie klinische studies suggereren een gunstig effect van pregabaline bij pathologieën van het centrale zenuwstelsel of postchirurgische pijn geassocieerd met hemilaminectomie. De bijwerkingen, met name ataxie, sedatie en slaperigheid, worden door de auteurs als aanvaardbaar gerapporteerd. Het onderscheid tussen een mogelijk analgetisch effect en een sedatief effect wordt niet besproken. Het doseringsschema moet nog worden gedefinieerd. Bij de huidige stand van kennis blijft het gebruik van deze molecule voor de behandeling van alle soorten pijn empirisch, in afwachting van overtuigende studies gericht op pijn van verschillende oorsprong. 

Er zijn geen onderzoeken beschikbaar waarin pregabaline en gabapentine worden vergeleken.

Context

Al in 2013 werden gabapentine en pregabaline in de Folia Veterinaria (2013) vermeld als potentiële analgetische moleculen bij honden en katten. De toenmalige citaten waren gebaseerd op gegevens bij de mens en beschrijvende studies, waarvan de eerste in 2010, betrekking had op twee Cavaliers King Charles-honden die leden aan syringomyelia (Wolfe en Poma, 2010). We kunnen ons afvragen wat de huidige kennis is?

Vanuit klinisch oogpunt worden verschillende soorten pijn geïdentificeerd. Naast acute en chronische, somatische en viscerale pijn, wordt ook rekening gehouden met pijn van neuropathische en nociplastische oorsprong. Ons begrip van de betrokken neuropathologische mechanismen is aanzienlijk geëvolueerd (Moore, 2016). Meer info hier.

Wettelijk is pregabaline geïndiceerd bij katten om acute angst en vrees in verband met transport en bezoek aan de dierenarts te verminderen. Het gebruik ervan bij de behandeling van neuropathische pijn bij honden kan alleen worden overwogen als onderdeel van de therapeutische cascade (Folia Veterinaria, 2021). De kwestie van gabapentine, beschikbaar in de vorm van een geneesmiddel voor menselijk gebruik, doet zich ook voor voor zover deze molecule analgetische effecten zou kunnen ontwikkelen die superieur zijn aan die van pregabaline.

Doel

Casusrapporten wijzen op een pijnstillend effect van gabapentine bij een zeer beperkt aantal honden met neuropathieën (Cashmore et al., 2009; Wysmolek et al., 2013). 

Een gerandomiseerd, geblindeerd, cross-over klinisch onderzoek is gerapporteerd op een congres (Mile et al., 2020). Het toedienen van gabapentine (8-12mg/kg, PO, 3x/d gedurende 4 weken) of tramadol, in combinatie met NSAID's, bij honden met chronische artrose (n=18) zou een matig positief effect (6%) hebben op de sterkte van de gronddruk; deze resultaten moeten nog bevestigd worden. 

Een retrospectief onderzoek bij 240 honden met chronische pijn toonde aan dat gabapentine goed werd verdragen bij doses die veel hoger waren dan de doses die gewoonlijk worden toegediend (6,9-500mg/kg/dag) (Davis et al., 2020). Ongewenste effecten, voornamelijk sedatie, ataxie en agitatie, waren in 10,8% van de gevallen beperkende factoren bij het verlengen van de therapie. In sommige naslagwerken worden niet-gevalideerde doses gabapentine gerapporteerd (Papich, 2020): 5-15 mg/kg PO 2x/d tot 40 mg/kg 2 tot 3x/d bij neuropathische pijn.

Pregabaline wordt regelmatig genoemd als een van de pijnstillende middelen die worden gebruikt in multimodale analgesieprotocollen bij honden en katten (Kukanich, 2013; Sanchis-Mora et al., 2015, Cucos et al., 2018, Brabrook en Clark, 2018, Pye et al., 2022). Een dosis van 4mg/kg, PO, 2x/d van pregabaline bereikt de therapeutische plasmaconcentratieniveaus die zijn geregistreerd bij mensen (Salazar et al., 2009). Er zijn echter geen dosistitratiestudies beschikbaar.

De meest recente reviews zijn tot speculatieve conclusies gekomen met betrekking tot de pijnstillende effecten van deze twee moleculen, terwijl ze met verschillende mate van voorzichtigheid worden aanbevolen (Poitte, 2014, Epstein et al., 2015; Bradbrook en Clark, 2018; Ruel en Steagall, 2019; Touzot-Jourde T. en Mallem Y., 2019; Di Cesare et al., 2023). 

Het doel van dit artikel is om de risico/batenverhouding te beoordelen aan de hand van een "Evidence Based Medicine"-benadering.

Methode van bibliografisch onderzoek en kritische analyse van bronnen

De methodologie van het literatuuronderzoek en van de kritische evaluatie van het geïdentificeerde bewijsmateriaal wordt samengevat in de bijlage.

Resultaten van documentair onderzoek

Interne¹ en externe² validiteit

Sinds 2010 zijn er verschillende hypothesen klinisch getest, allemaal met betrekking tot de controle van neuropathische of nociplastische pijn in verschillende pathologische situaties, namelijk: postchirurgische pijn (mastectomie (1 studie), hemilaminectomie (2 studies), amputatie van ledematen (1 studie), osteotomie (1 studie), neuropathische pijn gekoppeld aan zenuwpathologieën (4 studies), chronische neuropathische pijn (1 studie)). 

Hoewel deze studies over het algemeen van voldoende kwaliteit zijn, moet bij de analyse toch rekening worden gehouden met een aantal vertekeningen, voornamelijk: 1) gebrek aan rechtvaardiging voor de gebruikte doses; 2) duur van de follow-up van de dieren is te kort om de evolutie van de pijn in de tijd te bekijken; 3) aantal dieren wordt onvoldoende verantwoord; 4) moeilijkheid om specifiek neuropathische of nociplastische pijn te diagnosticeren en evalueren bij de geselecteerde dieren; 5) combinatie met krachtige en effectieve pijnstillers met het risico dat een analgetisch effect van gabapentinoïden wordt gemaskeerd in de context van multimodale analgesie.

Analyse van bewijs van effectiviteit

Tabellen 1 en 2 geven een synoptische presentatie van de experimentele protocollen, doseringsschema's (doses, toedieningsroutes, duur van de behandeling), combinaties en belangrijkste resultaten.        

Meestal worden veranderingen in pijn na de behandeling beoordeeld met pijnbeoordelingsscgalen die rekening houden met gedragsmatige, fysiologische en/of biochemische criteria. 

Soms worden kwantitatieve technieken gebruikt, zoals drukplatforms in de ledematen, en nog minder vaak biochemische metingen (cortisol, enz.).

Gabapentine

Postchirurgische pijn

Er werd een klinische studie uitgevoerd om de waarde te onderzoeken van postoperatieve toediening van gabapentine naast een verdovings- en pijnstillingsprotocol bij 30 honden die een amputatie van de voorpoot hadden ondergaan (Wagner et al., 2010). Er werd geen effect waargenomen. De kleine steekproefgrootte en vertekeningen, zoals de vermoede maar niet gediagnosticeerde aanwezigheid van neuropathische pijn, de korte observatieduur en het gebruik van andere analgetica, verminderden de waarschijnlijkheid van het detecteren van een voordeel van gabapentine. 

Dezelfde conclusie werd getrokken door Aghighi et al. (2012) in een goed opgezette klinische studie waarin het pijnstillende effect van een combinatie van gabapentine en opioïden na een operatie aan de tussenwervelschijf werd onderzocht. Andere methodologische tekortkomingen die in deze studie werden vastgesteld, waren de toediening van vaste en matige doses en het gebrek aan rechtvaardiging voor de grootte van de onderzoekspopulatie.

In een ander onderzoek werden 20 honden die mastectomie ondergingen geselecteerd om het voordeel van gelijktijdige toediening van gabapentine met een opioïde en een NSAID tijdens een 3-daagse perioperatieve periode te onderzoeken (Crociolli et al., 2015). Bij honden in de placebogroep, die alleen morfine en NSAID's kregen, waren de opioïdendoses significant hoger dan in de groep waarin deze moleculen werden gecombineerd met gabapentine. 

Er werd geen significant verschil in pijnscores waargenomen tussen deze groepen. De toediening van gabapentine verminderde dus de postoperatieve morfinebehoefte bij honden na mastectomie. Naast de vertekeningen die al in de andere onderzoeken werden geïdentificeerd, wordt het verwachte klinische voordeel van het morfinebesparende effect niet door de auteurs in de discussie behandeld en lijkt het beperkt te zijn.

Een recente, goed opgezette klinische studie, gedeeltelijk gebaseerd op kwantitatieve functionele parameters, zoals het meten van de druk die een aangedaan ledemaat uitoefent bij het neerkomen (grondreactiekracht), geen gunstig effect van gabapentine aangetoond bij honden die net een osteotomie van de tibiale tafel hadden ondergaan (Almeida et al., 2023).

In al deze onderzoeken was de postoperatieve follow-up periode kort (3 dagen tot, uitzonderlijk, 25 dagen) waardoor het ontstaan van chronische neurogene of nociplastische pijn niet kon worden beoordeld.

Pathologie van het centrale zenuwstelsel

Neurogene pijn bij syringomyelia en Chiari-achtige malformaties werd geëvalueerd in twee klinische studies. In de eerste (Plessas et al., 2015) werd gabapentine gebruikt als adjuvante behandeling voor carprofen in vergelijking met topiramaat. Alleen de levenskwaliteit werd beoordeeld en er werd geen verschil tussen de twee groepen waargenomen. Naast andere bronnen van vertekening, beperkte het ontbreken van een placebogroep (alleen carprofen) de het belang van deze studie.

In een klinische pilootstudie met een zeer klein aantal dieren (n=10) waarbij de pijn werd omschreven als neuropathisch en geassocieerd was met degeneratieve lumbosacrale stenose, werden de dieren behandeld met een combinatie van tramadol en prednisolon. Bij onvoldoende klinische resultaten na een week behandeling (N=5) werd tramadol vervangen door gabapentine. Het positieve resultaat was vergelijkbaar in beide groepen gedurende de volgende drie weken (Giuduce et al., 2019).

Chronische neuropathische pijn

Gabapentine had geen significant effect op pijnscores en neurologische testen bij een beperkt aantal honden met pijn geassocieerd met niet nader omschreven neurologische laesies. Over het algemeen vertoonden de geselecteerde honden disfunctie van dalende remmende paden (Ruel et al., 2020).

Pregabaline

Pathologie van het centrale zenuwstelsel

Neurogene pijn bij syringomyelia en Chiari-achtige malformaties werd geëvalueerd in een klinische pilootstudie (Sanchis Mora et al., 2019). Pregabaline werd gebruikt als adjuvante therapie bij een NSAID. Dankzij de kwaliteit van de proefopzet en de beoordeling van het effect van het geneesmiddel met behulp van kwantitatieve neurologische tests konden statistisch significante gunstige effecten worden aangetoond. Het zeer kleine aantal dieren (n=8) en het gebrek aan klinische significantie van de effecten (van lage amplitude) beperken echter sterk het belang van deze interessante studie, die bevestigd zou moeten worden door een klinische studie op grotere schaal.

Een andere pilootstudie met een beperkt aantal dieren (n=12) werd uitgevoerd door Thoefner et al. (2020). De toediening van hogere doses dan in de vorige studie (zie tabel 4) verminderde de frequentie van het krabben. De levenskwaliteit werd niet beïnvloed door de behandeling. Bij dieren werden bijwerkingen waargenomen die als onaanvaardbaar werden beschouwd: ataxie, slaperigheid en polyfagie.

Postchirurgische pijn

In 2020 toonden Schmierer et al. een statistisch en klinisch significant gunstig effect aan op de pijnscore en mechanische gevoeligheid gedurende de 5 dagen na hemilaminectomie met de combinatie van opioïden en pregabaline in een dosis van 4 mg/kg 3x/d, PO. Het is bekend dat deze ingreep postoperatieve neuropathische pijn veroorzaakt.

Discussie

Gabapentine

De resultaten van beschrijvende en observationele onderzoeken, die vaak als bemoedigend worden beschreven, houden geen stand bij analyse van het beste gepubliceerde wetenschappelijke bewijs, zoals gepresenteerd in dit artikel. 

De klinische onderzoeken, die over het algemeen van goede kwaliteit waren, toonden geen gunstig effect van gabapentine aan. 

Ondanks een aanvaardbaar geacht risico op intolerantie, wordt de introductie van deze molecule in multimodale analgesieprotocollen bij honden niet aanbevolen. 

Verdere klinische studies zijn nodig om de therapeutische waarde van deze verbinding bij neuropathische of nociplastische pijn te analyseren, met beter gerichte diagnostiek en geschikte aanvullende kwantitatieve tests.

Pregabaline

In tegenstelling tot gabapentine, verbeterde pregabaline bij honden de postoperatieve pijn of de pijn als gevolg van een zenuwpathologie. In het laatste geval is het onderscheid tussen een sedatief en analgetisch effect niet duidelijk. 

Door het beperkt aantal studies, van relatief lage kwaliteit en uitgevoerd met een klein aantal dieren, is het niet mogelijk om precieze indicaties en doseringsschema's te formuleren (Pye et al., 2022).

Voetnoten

1. Interne validiteit verwijst naar de mate van vertrouwen die kan worden gesteld in de methodologie en resultaten van een onderzoek.
2. De externe validiteit van een wetenschappelijk experiment heeft betrekking op de mogelijkheid om de conclusies te generaliseren naar niet-experimentele contexten. Een experiment heeft een hoge mate van externe validiteit wanneer de resultaten ervan kunnen worden gebruikt om verschijnselen buiten het experimentele kader te begrijpen.

Bibliografie

• Aghighi S., Tipold A., Piechotta,M., Lewczuk P., Kästner S. Assessment of the effects of adjunctive gabapentin on postoperative pain after intervertebral disc surgery in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia,39,6,636-646,2012.
• Almeida D., Wendt-Hornickle E., Conzemius M. Evaluation of Gabapentin in the Treatment of Postoperative Pain after a Tibial Plateau Levelling Osteotomy in Dogs, VCOT Open,6,01,e1-e7,2023.
• Bradbrook C. and Clark L. State of the art analgesia – Recent developments pharmacological approaches to acute pain management in dogs and cats. The Veterinary Journal. 236, 62-67, 2018.
• Cashmore R., Harcourt-Brown T., Freeman P., Jeffrey N., Granger N. Clinical diagnosis and treatment of suspected neuropathic pain in three dogs. Australian Veterinary Journal. 87, 45-50, 2009.
• Crociolli G., Cassu R., Barbero R., Rocha T., Gomes D., Nicacio G. Gabapentin as an adjuvant for postoperative pain management in dogs undergoing mastectomy. Journal of Veterinary Medical Science,77,8,1011-1015,2015.
• Cucos C., Barut A., Ionascu I., Constantinescu R., Vlagioiu C. Retrospective study of 16 Cavalier King Charles Spaniels dogs diagnosed with Chiari-like Malformation and Syringomyelia. Magnetic Resonance Imaging and Surgical Management. Bulletin UASVM Veterinary medicine 75, 118-122, 2018.
• Davis L., Hellyer P., Downing R., Kogan L. Retrospective study of 240 dogs receiving gabapentine for chronic pain relief. Journal of Veterinary Medicine and Research.7, 1194, 2020.
• Di Cesare F., Negro V., Ravasio G., Villa R., Draghi S. Gabapentine: clinical use and pharmacokinetics in dogs, cats and horses. Animals. 2023, 13, 2045.
• Epstein M.,  Rodan I., Gregg Griffenhagen G., Kadrlik J., Petty M.,  Robertson S.,  Simpson W. 2015. AAHA/AAFP Pain Management Guidelines for Dogs and Cats. Journal of Feline Medicine and Surgery.17, 201-276, 2015.
• Giudice E., Crinò C., Barillaro G., Crupi R., Macri F., Vigano F., Di Pietro S. Clinical findings in degenerative lumbosacral stenosis in ten dogs—a pilot study on the analgesic activity of tramadol and gabapentin. Journal of Veterinary Behavior,33,7-15,2019.
• KuKanich B. Outpatient oral anlgesics in dogs and cats beyond non steroidal anti-inflammatory drugs: an evidence-based approach. Vet. Clin. Small. Anim. 43, 1109-1125, 2013.
• Miles J., Bojesen J., Christensen P., Andersen-Ranberg E., Vitger A., Harding Poulsen H., Nikolic Nielsen L. Tramadol and gabapentine improve peak vertical force on osteoarthritic dogs already receiving non-steroidal anti-inflammatory drugs. Proceedings of BSAVA Congress, 535, 2020.
• Monteiro B.P., Lascelle B.D.X.,  Murrell J., Robertson S., Steagall P.V.M. and Wright B. 2022. WSAVA guidelines for the recognition, assessment and treatment of pain. Journal of Small Animal Practice, 64, 177-254, 2023.
• Moore S. Managing Neuropathic pain in dogs. Frontiers in veterinary Science. 3, 1-8, 2016. doi: 10.3389/fvets.2016.00012.
• Papich M. Saunders. Handbook of veterinary drigs. 5th edition. Small and large animals (ISBN :9780323709576). 2020
• Petroianu G., Aloumn L., Adem A. Neuropathic pain: Mechanisms and therapeutic strategies. Frontiers in Cell and Developmental Biology.  11: 1072629. 2023. doi: 10.3389/fcell.2023.1072629.eCollection 2023.
• Plessas I., Volk H., Rusbridge C., Vanhaesebrouck A., Jeffery N. Comparison of gabapentin versus topiramate on clinically affected dogs with Chiari‐like malformation and syringomyelia. Veterinary Record,177,11,288-288,2015.
• Poitte T. Traitement des douleurs neuropathiques. Le Point Vétérinaire. n° 346 du 01/06/2014.
• Pye C., Bruniges N., Peffers M., Comeford E. Advances in the pharmaceutical treatment options for canine osteoarthritis. Journal of Small Animal Practice. 63, 721-738, 2022.
• Ruel H. and Steagall P. Adjuvant analgesic in acute pain management. Vet. Clin. Small Anim. 49, 1127-1141, 2019
• Ruel H, Watanabe R., Evangelista M, Beauchamp G, Auger JP,  Segura M, Steagall P. Pain burden, sensory profile and inflammatory cytokines of dogs with naturally-occurring neuropathic pain treated with gabapentin alone or with meloxicam. Plos one,15,11, e0237121,2020.
• Salazar V., Dewey C., Schwark W., Badgley B., Gleed R., Horne W., Ludders J. Pharmacokinetics of single-dose oral pregabalin administration in normal dogs. Veterinary Anesthésia and Analgesia.36, 574-580, 2009.
• Sanchis-Mora S., Pelligand L., Volk H., Abeyesinghe S. Diagnosis and treatment of canine neuropathic pain? Veterinary Record. 7, 470, 2015.
• Sanchis-Mora S., Chang Y., Abeyesinghe S., Fisher A., Upton N., Volk H., Pelligand L. Pregabalin for the treatment of syringomyelia-associated neuropathic pain in dogs: A randomised, placebo-controlled, double-masked clinical trial. The Veterinary Journal. 250, 55-62, 2019.
• Schmierer P., Tünsmeyer J., Tipold A., Hartnack‐Wilhelm S., Lesczuk P., Kästner S. Randomized controlled trial of pregabalin for analgesia after surgical treatment of intervertebral disc disease in dogs. Veterinary Surgery. 49, 905-913, 2020
• Thoefner M, Skovgaard L, McEvoy F, Berendt M, Bjerrum O. Pregabalin alleviates clinical signs of syringomyelia-related central neuropathic pain in Cavalier King Charles Spaniel dogs: a randomized controlled trial. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 47, 238-248, 2020.
• Touzot-Jourde T. and  Mallem Y. Bénéfices et risques de la gabapentine dans la prise en charge de la douleur chez le chien et le chat. Le Point Vétérinaire. N° 398 du 01/09/2019.
• Wolfe K.C., and Poma R. Syringomyelia in the Cavalier king Charles spaniel dog. Canadian Veterinary Journal, 51, 95-102, 2010.
• Wysmolek M., Pankowski F., Latek U. Cannabinoid oil with gabapentine for the treatment of chronic neuropathic pain: a case report. Medycyna Weterynaryjna. 79, 191-194, 2023.

Websites

• Folia veterinaria, 15-10-2013. Analgesie in de diergeneeskunde. 
• Folia veterinaria 21-05-2021. Nieuwe regels voor de cascade van toepassing vanaf 28/01/2022.
• BCFI