Analgesie in de diergeneeskunde

Narcotische analgetica en niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s) zijn de twee belangrijkste groepen analgetica waarover de dierenarts beschikt. Andere stoffen met een analgetische werking die ook als diergeneesmiddel in de handel zijn, zijn lokale anesthetica, alfa-2-adrenerge stoffen en de dissociatieve anesthetica ketamine en tiletamine. Deze laatste diergeneesmiddelen worden eerder perioperatief gebruikt. Met de uitzondering van de opioïden die recent als diergeneesmiddel beschikbaar zijn, hebben de meeste van deze stoffen niet analgesie als belangrijkste indicatie (bv. anti-inflammatoire en antipyretische werking van NSAID’s en de sedatieve en anesthetische werking van resp. alfa-2-adrenergica en ketamine).

De voorbije jaren is men zich ook in de diergeneeskunde bewust geworden van de schadelijke gevolgen van pijn en de noodzaak om pijn steeds op een adequate manier te behandelen, niet alleen bij gezelschapsdieren maar ook bij nutsdieren. Waar voorheen nog argumenten gegeven werden om pijn niet te behandelen - omdat dieren pijn anders zouden ervaren dan mensen of omdat een zekere graad van pijn bv. na chirurgie, een dier zou beschermen tegen bijkomend letsel - wordt pijn nu beschouwd als een te behandelen symptoom. Niet behandelde pijn zal niet alleen de levenskwaliteit van het dier negatief beïnvloeden maar zal ook het genezingsproces na chirurgie, ziekte of trauma verlengen. Dieren met pijn kunnen bovendien het werk van de dierenarts en haar/zijn medewerkers bemoeilijken of onveilig maken. Om pijn op een efficiënte manier te behandelen moet de dierenarts deze kunnen herkennen en kwantificeren en moet zij/hij zich vertrouwd maken met de klinische werking van de analgetica bij de behandelde diersoorten.

Dit artikel, met een bondig overzicht van de verschillende mogelijkheden om pijn te voorkomen en te behandelen, is slechts een summiere inleiding tot de mogelijkheden van pijnbestrijding in de diergeneeskunde die naargelang de situatie en de diersoort sterk kunnen verschillen.

Enkele algemene gegevens rond het begrip pijn

De classificatie van pijn en de principes om pijn te herkennen, alsook de niet-farmacologische maatregelen om pijn te voorkomen, worden in de volgende paragraaf kort besproken. Voor uitgebreidere informatie wordt verwezen naar verschillende overzichtsartikels die in de bibliografie zijn opgenomen.

Verschillende soorten pijn

Er kan onderscheid gemaakt worden tussen acute of fysiologische pijn en pathologische pijn.

Fysiologische pijn, ook nociceptieve pijn genoemd, gaat niet gepaard met weefselschade, is kortstondig, de pijn is in verhouding met de intensiteit van de prikkel en behoeft geen behandeling. De meeste pijnervaringen zijn fysiologische pijnen en behoeden het dier voor verder letsel, bijvoorbeeld door het veroorzaken van een terugtrekbeweging na het aanraken van een scherp voorwerp.
Pathologische pijn gaat gepaard met weefselschade die aanleiding geeft tot ontsteking en/of zenuwschade. Neurogene pijn (pijn ten gevolge van zenuwletsel) en viscerale pijn (pijn die ontstaat in de inwendige organen) zijn eveneens voorbeelden van pathologische pijnen.

Pathologische  pijn ontstaat na trauma, chirurgische ingrepen of ziektetoestanden. Recente pathologische pijn wordt beschouwd als een symptoom. De ontsteking geeft aanleiding tot het ontstaan van perifere sensitisatie en primaire hyperalgesie in de buurt van het letsel. Deze sensitisatie van perifere zenuwvezels is oorspronkelijk fysiologisch en beschermt de omgeving van het letsel voor verder trauma. Vanaf een bepaalde intensiteit moet de dierenarts de overweging maken om deze pijn te behandelen met de klassieke analgetica. Het is haast onmogelijk om een volledige lijst te geven van alle gevallen waarbij een analgetische behandeling noodzakelijk is. Het is dan ook de taak van de dierenarts om voor elke patiënt opnieuw de voor- en nadelen van een behandeling af te wegen. Voorbeelden van situaties waar een analgetische behandeling nodig kan zijn, zijn ondermeer pijn bij acute mastitis of pijn na een ongeval of een operatie. Het doel van de analgesie is de pijn te verlichten of weg te nemen zonder het herstel te verhinderen. Uiteindelijk zal de pijn geleidelijk afnemen en verdwijnen wanneer ook de ontsteking geleidelijk verdwijnt. Zo kan het toedienen van NSAID’s aan een koe met acute mastitis het melken vergemakkelijken en het herstel versnellen.

In sommige gevallen kan pijn gedurende meerdere uren, dagen of weken aanwezig blijven. Dit kan het geval zijn na een chirurgische ingreep of bij bepaalde pathologische processen zoals bv. bij een hond met chronische otitis. Deze toestand leidt naast de reeds aanwezige perifere sensitisatie eveneens tot een verhoogde gevoeligheid van neuronen in het ruggenmerg (dit fenomeen wordt aangeduid als ‘wind-up’, waarbij ondermeer de activatie van N-methyl-D-aspartaat- (NMDA-) receptoren een rol speelt) en een deregularisatie van de pijn-inhiberende zenuwbanen. Deze toestand wordt centrale sensitisatie genoemd en wordt gekenmerkt door secundaire hyperalgesie (pijn op plaatsen verwijderd van het letsel) en allodynia (pijn bij prikkels die normaal geen pijn veroorzaken). Deze toestand kan leiden tot het ontstaan van chronische pijn, die beschouwd wordt als een ziekte en een intensieve en langdurige behandeling vereist, maar dikwijls refractair is aan de klassieke analgetica. Voorbeelden zijn chronische pijn bij katten met osteo-arthrose of paarden met laminitis. De hevige afweerreactie die op het aaien van bv. een kat met chronische osteo-arthritis kan volgen, is een gevolg van de hyperalgesie en allodynia die met deze toestand gepaard gaan. Soms blijft de pijn aanwezig zonder een aanwijsbare oorzaak, zoals bij fantoompijnen na amputatie van een lidmaat. Chronische pijn is moeilijk behandelbaar en men kan aannemen dat hoe langer deze pijn aanwezig is, des te moeilijker de behandeling zal zijn. Voor een doeltreffende behandeling van chronische pijn worden dikwijls geneesmiddelen gebruikt die niet behoren tot de klassieke analgetica, zoals anticonvulsiva of tricyclische antidepressiva. Vroegtijdige behandeling van pijntoestanden kan sensitisatie en het ontstaan van chronische pijn verhinderen.

Pijn herkennen en evalueren

De meest voorkomende tekens van pijn bij dieren zijn gedragswijzigingen zoals een gewijzigde houding of activiteit of gang. Er dient opgemerkt te worden dat het normale gedrag van een dier verschilt naargelang de diersoort, het ras of de leeftijd en dat een vreemde omgeving of een andere dagroutine bv. na hospitalisatie, net zoals sedatie of anesthesie, een invloed kunnen hebben op het gedrag. Fysiologische parameters zoals hartslag, ademhaling, lichaamstemperatuur, bloeddruk, pupilwijdte of plasmacortisolconcentratie, kunnen verhoogd zijn. De meeste van deze parameters zijn echter minder specifiek (of sensitief) en kunnen bv. ook bij angst gewijzigd zijn.
Herhaalde observaties van het dier, de nodige ervaring en kennis van de diersoort, het ras of het individu zijn nodig om de aanwezigheid, de intensiteit en de evolutie van pijn te beoordelen. Uiteindelijk is het steeds aanbevolen om bij twijfel analgetica toe te dienen of de analgesie bij te sturen. Bij een duidelijke verbetering van het dier (herevaluatie van het gedrag, fysiologische parameters, enz.) kan de analgesie voortgezet worden.

Niet-farmacologische maatregelen om pijn te voorkomen

Preventie van bepaalde risicofactoren kan pijn voorkomen. Zo kunnen regelmatige gebitscontroles, routinevaccinaties, voldoende beweging en gewichtscontrole letsels en pijn voorkomen of verminderen. Het comfort van dieren met gewrichtsproblemen kan verhoogd worden door bv. gladde vloeren en trappen te vermijden of door het voorzien van zachte ligplaatsen.
Pijn is een actief proces dat enerzijds ontstaat in de periferie maar dat anderzijds ook beïnvloed wordt door hogere gebieden van het centraal zenuwstelsel. Stress en de anticipatie op pijn kunnen zo de pijn verhogen. Een rustige onderzoeks- of recoveryomgeving en een rustige omgang met de dieren kunnen op die manier bijdragen tot minder pijn. Het preventief gebruik van analgetica bij pijnlijke ingrepen zal bij de volgende onderzoeken de kans op anticipatie op pijn voorkomen. Angstige dieren kunnen eventueel vóór het onderzoek of de behandeling gesedeerd worden.
Het vrijkomen van ontstekingsmediatoren bij trauma leidt tot sensitisatie. Het beperken van weefseltrauma bij chirurgische ingrepen en het gebruik van analgetica in de peri-operatieve periode verlagen de kans op sensitisatie en versnellen het helingsproces.

Analgetica

Voor de analgetica die als diergeneesmiddel in de handel zijn, worden hieronder een aantal eigenschappen opgesomd die hun voor- en nadelen en hun plaats in de diergeneeskunde belichten. Er bestaan belangrijke diersoortverschillen in de werking en toxiciteit van deze geneesmiddelen die hier niet in alle details belicht worden. Niet alle vermelde indicaties of doeldieren zijn in de SKP van de desbetreffende diergeneesmiddelen opgenomen. Dierenartsen kunnen slechts afwijken van de voorschriften uit de SKP wanneer ze, op eigen verantwoordelijkheid, het cascadesysteem toepassen. In tabel 1 wordt een overzicht gegeven van de analgetica en hun aangrijpingspunten.
Voor meer informatie over de hierna besproken diergeneesmiddelen wordt verwezen naar het Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium voor Diergeneeskundig gebruik, naar de verschillende SKP’s en naar specifiekere publicaties in de wetenschappelijke literatuur.

Niet steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen: NSAID’s

Het belangrijkste werkingsmechanisme van NSAID’s is het inhiberen van de vrijstelling van ontstekingsmediatoren via inhibitie van het cyclo-oxygenase-2-enzyme (COX-2) (1). Hierdoor bezitten ze zowel analgetische, anti-inflammatoire als antipyretische eigenschappen. Hun werking is voornamelijk perifeer. NSAID’s zullen vooral nuttig zijn wanneer een ontstekingsproces verwacht wordt of aanwezig is bv. bij trauma of osteoarthritis, maar ze zijn minder aangewezen voor de behandeling van chronische neuropathische pijn bv. na ruggenmergletsel. NSAID’s kunnen pre-operatief toegediend worden om post-operatieve pijn te voorkomen.

In vergelijking met de narcotische analgetica is hun analgetische werking relatief traag maar wel langdurig, waardoor één of twee toedieningen per dag volstaan. NSAID’s die als diergeneesmiddel in de handel zijn, kunnen niet alleen als injectie maar ook per os worden toegediend, waardoor de eigenaar in staat is om zelf de toediening voort te zetten. In de SKP’s van deze diergeneesmiddelen is een aanpassing van de posologie niet voorzien indien de analgesie onvoldoende blijkt. Aanpassen van de dosis is theoretisch mogelijk maar in de praktijk moeilijk uitvoerbaar omdat de dosis-responsrelatie zich hier moeilijk toe leent en wegens de beperkte veiligheid van deze moleculen.
Voor onze belangrijkste huisdieren, paard, rund, varken, hond en kat, zijn er talrijke NSAID’s beschikbaar. Deze kunnen naargelang het geneesmiddel, geïndiceerd zijn voor de behandeling van pijn ten gevolge van locomotorische aandoeningen of viscerale pijn, al dan niet na chirurgie.

NSAID’s zijn als groep minder veilig dan opioïden en hun gebruik gaat dikwijls gepaard met gastro-intestinale bijwerkingen, gaande van milde gastritis en braken tot gastro-intestinale ulcera, hepatische (2), nefrologische bijwerkingen en het verstoren van de bloedstolling (3). Hun gebruik moet dan ook zo veel mogelijk vermeden worden bij dieren met gastro-intestinale ulcera, hypovolemie, hypotensie, lever- of nierpathologie, diarree of bloedstollingsstoornissen. Bij combinaties van NSAID’s onderling of NSAID’s met glucocorticoïden zal het risico op bijwerkingen toenemen. Deze combinaties zijn dan ook af te raden. Ook overdoseringen kunnen snel tot het ontstaan van ongewenste bijwerkingen leiden. Er zijn naargelang de molecule niet alleen grote diersoortverschillen voor de werking en toxiciteit van de verschillende NSAID’s (kat!), ook binnen een bepaalde diersoort zijn er belangrijke individuele verschillen. Gezien de vele bijwerkingen is het aan te raden om voor een bepaalde diersoort dan ook enkel gebruik te maken van de geneesmiddelen die voor deze diersoort zijn geïndiceerd en de voorschriften uit de SKP te respecteren. De voorbije jaren werden voor verschillende geneesmiddelen de indicaties uitgebreid, met name om gebruikt te worden voor perioperatieve analgesie. Gezien de risico’s die verbonden zijn aan het gebruik van NSAID’s, in het bijzonder bij risicopatienten, dient de dierenarts de nodige voorzorgmaatregelen in acht te nemen waarbij de behandeling steeds in verhouding is met de intensiteit van de pijn.

Na de ontdekking van de verschillende COX-isoenzymen werd algemeen aangenomen dat NSAID’s met een preferentiële werking op het ontstekingsgeïnduceerde COX2, veiliger waren. Naderhand bleek dat er een zekere overlapping bestaat in de werking van COX1 en COX2 iso-enzymen en dat het te simplistisch is om deze iso-enzymen op te delen in ‘goede’ en ‘slechte’ iso-enzymen. Of de COX2-preferentiële NSAID’s in de diergeneeskunde een veiligere werking hebben, kan gezien het gebrek aan uitgebreide vergelijkende veterinaire veiligheidsstudies niet worden gesteld. Alle NSAID’s kunnen bijwerkingen veroorzaken. Voor de wetenschappelijke onderbouwing van het therapeutisch nut en de veiligheid van een langdurig gebruik van NSAID’s, zoals bij chronische ontstekingsprocessen, is dan ook meer onderzoek nodig (zie ook Folia Veterinaria 2011, nr 2).

Opioïden

De morfinomimetica binden zich aan specifieke receptoren die op basis van hun typische eigenschappen zoals analgesie, ademhalingsdepressie of euforie, onderverdeeld kunnen worden in drie verschillende subtypen (mu, kappa, delta). Men onderscheidt pure agonisten (of ook ‘full agonists’) en partiële agonisten/antagonisten. Pure agonisten activeren bepaalde receptoren en hun posologie wordt bepaald door het beste evenwicht tussen de gewenste werking en de ongewenste effecten. Partiële agonisten/antagonisten activeren, geheel of gedeeltelijk, bepaalde subtypes receptoren en inhiberen andere. Hierdoor vertonen zij analgetische activiteit zonder de uitgesproken bijwerkingen die de pure agonisten bezitten. De klinische werking van de verschillende moleculen zal steeds gevalideerd moeten worden in functie van de gebruiksvoorwaarden en het doeldier.
Opioïde analgetica zijn recent als diergeneesmiddel in de handel gebracht maar werden reeds vroeger als humane geneesmiddelen via het cascadesysteem gebruikt. De meeste opioïden zijn opgenomen in de wetgeving betreffende psychotrope stoffen en verdovende middelen (diergeneesmiddelen die onder deze wetgeving vallen worden met R/psych aangeduid). Dit wil zeggen dat een aantal administratieve maatregelen en voorwaarden voor hun bewaring en gebruik moeten worden opgevolgd (Zie ook Verdovende middelen en psychotrope stoffen, een update ).

De narcotische analgetica danken hun analgetische werking aan hun binding en stimulatie van de opioïde-receptoren in het centraal zenuwstelsel. Naast een analgetische werking hebben opioïden het grote voordeel dat ze een dosissparend effect hebben op andere anesthetica. Methadon zou eveneens een antagonist zijn van de NMDA-receptoren. Er kunnen grote individuele verschillen optreden in respons. Indien het analgetisch effect onvoldoende is, kan, rekening houdend met de voorschriften van de SKP, meteen worden nagedoseerd tot het gewenste effect bereikt wordt. Hierin verschillen de narcotische analgetica van de NSAID’s waar tussen verschillende toedieningen een bepaald tijdsinterval gerespecteerd moet worden. Dit verschil wordt veroorzaakt door meerdere factoren. Kort gezegd is door de snelle werking van opioïden de validatie van posologieschema’s met een breder gamma van dosissen mogelijk. De werking van NSAID’s is daarentegen trager. Ondermeer hierdoor zal een aanpassing van de dosis in functie van het effect bij de patiënt moeilijker zijn en dit is dan ook niet voorzien voor de NSAID’s die momenteel in de handel zijn. De werking van narcotische analgetica is relatief kort (naargelang het opioïd, de toedieningsweg, de posologie, en de diersoort: van enkele minuten tot enkele uren) en kan indien nodig opgeheven worden door naloxone. In het algemeen zijn opioïden sterke analgetica (fentanyl >> methadon > buprenorfine >> butorfanol). De werking van butorfanol bij het paard, de hond en de kat is bij lagere dosissen eerder sedatief dan analgetisch. De (verwachte) intensiteit van de pijn, de gewenste werkingsduur en eventueel de snelheid waarmee de analgesie optreedt, zijn bepalend voor de keuze van het opioïd.

Typische bijwerkingen zoals sedatie en vertraging van de darmtransit, die bij de mens het gebruik van deze stoffen afremt, vormen bij dieren met pijn in de praktijk minder een probleem. De onderdrukking van de ademhaling is bij niet-geanesthesieerde dieren meestal niet klinisch relevant (meer uitgesproken bij µ-agonisten; fentanyl >> methadon) (wel bij de mens) maar kan worden vastgesteld wanneer opioïden bv. als bolus tijdens de operatie worden toegediend. Ademhalingsdepressie kan bij kritische patiënten (vnl. bij mu-opioïd-agonisten) leiden tot een verhoogde intracraniale druk. Bij patiënten met een hoofdtrauma kan daarom best zuurstof toegediend worden en het opioïd in kleine dosissen op effect toegediend worden. Vagaal gemedieerde bradycardie wordt, afhankelijk van de diersoort en het opioïd (fentanyl!), vastgesteld maar kan voorkomen worden met anticholinergica zoals atropine. Er treden zelden bijwerkingen op bij het gebruik van opioïden na trage intraveneuze of intramusculaire injectie. Klassiek werd bij paarden en katten het gebruik van opioïden in verband gebracht met het optreden van excitatie die bij het paard gepaard zou gaan met spontane bewegingen, waardoor hun gebruik bij deze diersoorten lange tijd werd gemeden. Excitatie wordt in de praktijk, ook bij paarden of katten (4), zelden vastgesteld wanneer dieren met pijn, met de normale dosis worden behandeld. Braken kan voorkomen naargelang de substantie (vnl. met morfine maar zelden met andere opioïden) en bijgevolg wordt het afgeraden om deze geneesmiddelen toe te dienen aan dieren met een verhoogde intracraniale of oculaire druk (hoofdtrauma). Opioïden kunnen bij kat en hond tekenen van hyperthermie veroorzaken door hun invloed op het thermoregulatiecentrum. Bij de hond gaat dit gepaard met hijgen.

Narcotische analgetica zijn in België als diergeneesmiddel enkel beschikbaar voor honden (buprenorfine, butorfanol, fentanyl, methadon), katten (butorfanol, methadon) en paarden (butorfanol). De toediening kan intramusculair, intraveneus (eventueel als CRI (5)), subcutaan, transmucosaal, epiduraal of intra-articulair gebeuren. Deze laatste 3 toedieningen zijn in de literatuur beschreven, maar zijn in geen enkele SKP opgenomen. Een diergeneesmiddel voor transdermaal gebruik is via de centrale Europese procedure geregistreerd, maar in België niet beschikbaar. Het gebruik van transdermale fentanylpatches voor humaan gebruik is beschreven bij paarden, honden en katten. Deze toedieningswijze leidt bij huisdieren niet steeds tot een voldoende analgetische werking. Bij honden en katten verloopt de opbouw van de plasmaconcentratie tot de werkzame concentratie heel langzaam (> 24 h) en bij veel dieren wordt deze werkzame concentratie niet bereikt. Deze toedieningsweg vormt bovendien een risico voor blootstelling van de dierenartsen en hun medewerkers of de eigenaars aan het product. Het is de verantwoordelijkheid van de dierenarts deze behandelingswijze goed te overwegen, met inachtneming van de risico’s voor de mens, en de eigenaar van het dier op de hoogte te stellen van deze risico’s.

Lokale anesthetica

Lokale anesthetica remmen de neurotransmissie door hun reversibele inhibitie van de natriumkanalen. Hun werking is niet selectief en naast de remming van pijnsignalen zullen ook andere zenuwsignalen onderbroken zijn. Bijwerkingen te wijten aan een systemische werking kunnen ook na lokaal gebruik optreden: zenuwsymptomen gaande van spierfasciculaties tot convulsies en coma, en ademhalingsstilstand bij hogere dosissen. Cardiovasculaire bijwerkingen treden bij hogere doseringen op of bij accidentele intravasculaire injecties.

Naast hun rol als een diagnostisch hulpmiddel bij manken, worden lokale anesthetica in de diergeneeskunde voornamelijk gebruikt voor lokale verdoving tijdens kleine of grotere chirurgische ingrepen al of niet samen met algemene anesthesie. De toediening gebeurt door infiltratie, epiduraal, perineuraal, of intra-articulair. Het begin van de werking is afhankelijk van de gebruikte werkzame stof. Voor bepaalde ingrepen (bv. hechten van de huid) biedt de lokale verdoving voldoende analgesie om de ingreep uit te voeren bij een gesedeerd dier (acepromazine, alfa-2-adrenergica). Deze stoffen zijn bijgevolg bijzonder nuttig, zeker bij grote huisdieren, omdat hun gebruik toelaat de ingrepen op bewuste (staande) dieren uit te voeren. Verschillende toedieningswegen kunnen eventueel gecombineerd worden, bv. epidurale toediening gecombineerd met lokale infiltratie ter hoogte van de huid (bv. keizersnede rund).

Lokale anesthetica hebben ook een centraal analgetische werking. Lidocaïne (zonder vasoconstrictor) wordt in bepaalde analgesieprotocols (peri-operatief, neurogene pijn bij de mens of de hond, laminitis bij het paard) systemisch toegediend. De centraal analgetische werking van lidocaïne zou ondermeer verklaard worden door haar stimulerende invloed op de descenderende inhibitorische banen en de stimulatie van de vrijstelling van endogene opioïden. Lidocaïne zou eveneens anestheticumsparend zijn en de periode van post-operatieve ileus reduceren. Systemisch gebruik bij katten wordt afgeraden wegens een belangrijke cardiovasculaire depressie. Voor berekening van de totale dagdosis moet bij de systematisch toegediende hoeveelheid lidocaïne ook de hoeveelheid van lokale dosissen worden bijgeteld. Lidocaïne zonder vasoconstrictor is enkel als humaan geneesmiddel in de handel. Lidocaïne patches (humaan geneesmiddel) kunnen bij kleine huisdieren een lokaal analgetische werking hebben, de resorptie van lidocaïne is meestal te klein voor een systemische analgesie. Het gebruik buiten de bepalingen van de SKP gebeurt zoals steeds op de persoonlijke verantwoordelijkheid van de dierenarts.

Alfa-2-adrenergica

Alfa-2-adrenergica zijn analgetisch, sedatief en hebben een spierrelaxerende werking. De analgetische werking ontstaat vnl. door hun effect op de spinale en supraspinale alfa-2-adrenerge receptoren. Het effect is recht evenredig met de dosis en de werking is met atipamazol (6) op te heffen. De snelheid waarmee de verschillende alfa-2-adrenergica hun analgetisch effect bereiken na toediening is afhankelijk van de werkzame stof en loopt niet (steeds) samen met tekens van sedatie die in het algemeen eerder optreden. Het analgetisch vermogen van deze stoffen is dikwijls onvoldoende om deze middelen enkelvoudig in te zetten. In combinatie met andere analgetica wordt een additief of synergistisch effect gezien. Alfa-2-adrenergica versterken bv. de analgetische werking van opioïden.
Wegens hun belangrijke cardiovasculaire bijwerkingen zijn alfa-2-agonisten te mijden bij patiënten met cardiovasculaire problemen. Alfa-2-agonisten veroorzaken braken bij honden en katten.

Naast hun systemisch en epiduraal gebruik, zijn eveneens intra-articulaire, perineurale en transmucosale toedieningen van medetomidine of dexmedetomidine beschreven. Deze laatste zijn niet in de SKP’s opgenomen. De intra-articulaire en perineurale analgesie ontstaat door de aanwezigheid van alfa-2-adrenerge receptoren ter hoogte van de perifere nociceptieve zenuwvezels. Transmucosale toediening bij de kat en de hond leidt tot systemische resorptie en analgesie. Het toedienen van alfa-2-agonisten via CRI (eventueel met opioïden) tijdens en na chirurgische ingrepen werd eveneens beschreven. Ondanks de kleinere doseringen blijven cardiovasculaire bijwerkingen ook hier aanwezig. Deze techniek is aangewezen bij relatief gezonde dieren waarbij naast post-operatieve analgesie ook sedatie gewenst is.

Ketamine

Ketamine veroorzaakt somatische analgesie en speelt als NMDA-receptorantagonist een rol in het voorkomen van wind-up en centrale sensitisatie. In subanesthetische dosissen zou ketamine ook toegediend kunnen worden voor de behandeling van bepaalde pijntoestanden zoals neuropatische pijn of chronische pijn. Zo kan bij amputatie de eerste 24 h na chirurgie ketamine per infuus en bij voorkeur als CRI, worden toegediend om de ontwikkeling van neurogene pijn te voorkomen. Het gebruik van ketamine subcutaan of per infuus kan deel uitmaken van de behandeling van chronische pijn die bv. ontstaat bij paarden met laminitis. De combinatie van ketamine met opioïden wordt bij de mens gebruikt voor de behandeling van kankerpijn. Ketamine kan echter niet afgeleverd of voorgeschreven worden zodat thuisgebruik door de eigenaar niet mogelijk is. Deze indicaties zijn echter niet opgenomen in de SKP’s.

Andere middelen

Tricyclische antidepressiva, gabapentine en pregabaline, worden in de humane geneeskunde samen met de narcotische analgetica gebruikt voor de behandeling van neuropathische (of neurogene) pijn.
Een aantal van deze humane geneesmiddelen zouden een rol kunnen spelen als analgeticum in het bijzonder bij bepaalde pathologische vormen van pijn. Deze geneesmiddelen kunnen enkel onder de voorwaarden van het cascadesysteem toegediend worden. Dit betekent dat de volledige verantwoordelijkheid voor het gebruik ervan bij de dierenarts ligt. Voor het gebruik van deze stoffen is steeds een grondige risico-batenanalyse nodig. De dierenarts moet er zich bewust van zijn dat de aanbevelingen omtrent deze humane geneesmiddelen gebaseerd zijn op extrapolaties van de gegevens uit de humane geneeskunde en dat er nauwelijks gecontroleerde klinische studies uitgevoerd zijn bij huisdieren. Dit houdt ernstige risico’s in zowel voor de werkzaamheid van deze geneesmiddelen als voor het optreden van (ernstige) bijwerkingen.

Tabel 1: Aangrijpingspunten van de diverse analgetica (naar Lamont A.L., 2008 Vet Clin Small Anim 38 (2008) 1173–1186)

Analgesie

De verschillende types van pijn die onderscheiden kunnen worden, zoals ontstekingspijn, viscerale pijn of neurogene pijn, hebben als gevolg dat de analgetica doelgericht gekozen moeten worden. Ontstekingspijn kan bijvoorbeeld behandeld worden met NSAID’s, maar voor perioperatieve pijn waar niet alleen ontstekingspijn optreedt maar waar de pijn ook veroorzaakt wordt door zenuwletsels en continue stimulatie van nociceptoren ter hoogte van het ruggenmerg, zal een werkzame analgesie zich op meerdere doelen moeten richten. Pijnbehandeling moet eveneens de neuronale veranderingen die aan de basis liggen van chronische pijn voorkomen. Daarbij moeten de laagst mogelijke dosissen gebruikt worden om bijwerkingen te vermijden. Twee principes helpen de dierenarts om deze voorwaarden te bereiken: multimodale analgesie en preventieve analgesie. De indicaties die in de diverse SKP’s opgesomd worden, zijn soms vaag en de protocols die voor bepaalde situaties beschreven worden, zijn niet steeds onderbouwd met solide wetenschappelijke bewijzen. De richtlijnen en zogenaamde ‘consensus papers’ opgesteld door een panel van experts kunnen dan nuttig zijn.

Preventieve analgesie

Preventieve analgesie is het toedienen van analgetica vóór het ontstaan van de pijn, bv. vóór een chirurgische ingreep, een pijnlijk onderzoek of behandeling. Hiermee wordt niet enkel het comfort van het dier verbeterd, deze handelswijze voorkomt ook anticipatie op pijn bij een volgend onderzoek of behandeling en geeft een aanzet in het aanpakken van post-operatieve pijn. Zo zal het toedienen van een opioïd vóór een chirurgische ingreep tot betere resultaten leiden dan het toedienen van eenzelfde dosis na de ingreep. Dit principe werd bij de mens aangetoond in klinisch onderzoek en bij een aantal proefdieren in experimenteel onderzoek aangetoond. Bij onze gedomesticeerde dieren ontbreekt (gepubliceerd) onderzoek. Bij onze gedomesticeerde dieren ontbreekt (gepubliceerd) onderzoek. De dierenarts zal de verwachte pijn moeten inschatten en rekening houden met de voordelen en risico’s om al of niet te opteren voor preventieve analgesie.

Multimodale analgesie

In de multimodale analgesie wordt een combinatie van een aantal analgetica gebruikt. De keuze van de analgetica is zo bepaald dat er een invloed kan verwacht worden op verschillende anatomische plaatsen van het pijntraject en op verschillende receptoren (zie ook Tabel 1). Hierbij wordt getracht om gebruik te maken van twee voordelen: 1) een additieve of synergistische werking van de gebruikte analgetica en 2) door de lagere werkzame dosissen die hierbij nodig zullen zijn, zal de kans op bijwerkingen verminderen. Naast de combinatie van verschillende analgetica kan eveneens gebruik gemaakt worden van een verschillende timing of van verschillende technieken om de analgetica toe te dienen. Multimodale analgesie is gebaseerd op een goed begrip van de fysiologie en pathofysiologie van pijn en wordt steeds op maat van de patiënt toegepast. Voorbeeld: premedicatie bestaande uit een NSAID + medetomidine + opioïde, gevolgd door een lokaal anestheticum epiduraal toegediend, een opioïde tijdens de anesthesie, en post-operatief een opioïde of een NSAID al of niet aangevuld met opioïde. Dergelijke protocols vergen een degelijke kennis van de werking van de gebruikte molecules bij een bepaalde diersoort en moeten gebaseerd zijn op wetenschappelijk bewijs.

Peri-operatieve analgesie

Peri-operatieve analgesie is de analgesie die vóór, tijdens en na een chirurgische ingreep wordt toegediend. Een goede peri-operatieve analgesie gebeurt preventief en multimodaal. Het nut van het toedienen van analgesie vóór de ingreep werd hoger beschreven onder preventieve analgesie. Bovendien hebben sommige analgetica zoals opioïden het bijkomend voordeel dat ze ook een dosisverlagende werking hebben op de andere anesthesieproducten. Opioïden en alfa-2-agonisten toegediend tijdens de premedicatie, en lokale anesthetica die net voor de chirurgische ingreep toegediend worden, zijn de belangrijkste analgetica die in aanmerking komen voor preventieve analgesie. In bepaalde gevallen kunnen ook NSAID’s als premedicatie toegediend worden, rekening houdend met de SKP van het diergeneesmiddel en na een risico-batenanalyse. Het toedienen van analgetica aan dieren onder anesthesie, die dus op dat moment de pijn niet bewust waarnemen, lijkt op het eerste zicht een contradictie. Met de uitzondering van ketamine, bieden de meeste algemene anesthetica slechts een beperkte tot geen analgesie en zullen bijgevolg niet verhinderen dat pijnsignalen ontstaan en tot sensitisatie van het zenuwstelsel zullen leiden.

De analgetica en technieken die peri-operatief gebruikt zullen worden, worden bepaald door factoren zoals de diersoort en leeftijd van de patiënt, de toestand waarin de patiënt zich bevindt (gezonde dieren vs. ernstig zieke dieren, drachtige dieren), de analgetica die eventueel reeds toegediend werden, de gebruikte anesthesiemethode, de weefselschade en de pijn die bij de ingreep worden verwacht, de ervaring van de dierenarts die de ingreep uitvoert en de beschikbaarheid van diverse analgetische geneesmiddelen.

Behandeling van acute of chronische pijn

Aan patiënten die een pijnlijke behandeling zullen ondergaan (bv. reinigen van de oren, uitduwen van anaalzakjes) kunnen vooraf analgetica zoals een kortwerkend opioïde, toegediend worden. Ook voor patiënten met reeds aanwezige acute pijn of dieren met chronische pijn en die geen chirurgie zullen ondergaan, moet na het vaststellen van de pijn en de evaluatie van de intensiteit van de pijn zo snel mogelijk gestart worden met een analgetische behandeling. Bij de keuze van de therapie wordt rekening gehouden met de situatie (bv. intensiteit van de pijn, is er langdurige analgesie nodig?) en de toestand van de patiënt (bv. leeftijd, bijkomende pathologie, risicofactoren).

Voor de behandeling van acute pijn komen in de eerste plaats opioïden en NSAID’s in aanmerking. In principe zijn opioïden zeer geschikt voor de behandeling van acute pijn. Tenzij gekozen wordt voor humane geneesmiddelen (cascadesysteem !) zijn de diergeneesmiddelen met opioïden echter enkel als injecteerbare oplossingen in de handel. Daarenboven mogen opioïde analgetica uitsluitend toegediend worden door de dierenarts. Ambulante patiënten die langere tijd analgetica nodig hebben, worden dan ook voornamelijk behandeld met een NSAID. De werkzaamheid van de behandeling moet steeds worden gecontroleerd door de dierenarts of de eigenaar. Verandering van het gedrag (bv. opnieuw interesse in de omgeving, opnieuw spelen) is zoals gezegd het belangrijkste aandachtspunt. Indien de behandeling niet werkzaam is, moet ze worden aangepast. In zoverre de voorgeschreven maximale dosis niet wordt overschreden, kan voor opioïden de dosis verhoogd worden bij dieren die nog pijn vertonen. Wanneer gestart werd met NSAID’s kan bv. bij gastro-intestinale intolerantie, overgestapt worden naar een NSAID met een grotere cox-2-selectiviteit of grotere weefselselectiviteit. Voor patiënten met chronische pijn die bv. te wijten is aan arthrose kan bijkomend voordeel gehaald worden uit maatregelen zoals gewichtsverlies of matige beweging.

Besluit

De houding ten opzichte van pijn bij het dier is de voorbije decennia gewijzigd. Ook in de diergeneeskunde wordt pijn nu beschouwd als een te behandelen symptoom en is in bepaalde chronische gevallen te beschouwen als een pathologie op zich. Kennis van de fysiologie en pathofysiologie van pijn en van de farmacologische eigenschappen van analgetica zijn essentieel voor een doeltreffende pijnbestrijding. NSAID’s die soms achteloos toegediend worden, kunnen steeds bijwerkingen veroorzaken, wat een risico-batenanalyse niet tot een overbodige luxe maakt vooraleer bijvoorbeeld NSAID’s gebruikt worden voor peri-operatieve analgesie. Opioïden vormen een alternatief zowel voor inflammatoire pijn als voor niet-inflammatoire pijn. Combinatie van een opioïde en een NSAID zijn een voorbeeld van multimodale analgesie. In de context van peri-operatieve analgesie zullen bijkomende molecules met een ander werkingsmechanisme de analgetische werking complementeren. Pijnpreventie voorkomt perifere en centrale sensibilisatie en hun mogelijke pathologische gevolgen.

Bibliografie

1. Anderson D. E., Muir W. W., Pain Management in Cattle, The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 November 2005 (volume 21 issue 3 Pages 623-635 DOI: 10.1016/j.cvfa.2005.07.002)
2. Anderson D. E., Muir W. W., Pain management in ruminants, The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 March 2005 (volume 21 issue 1 Pages 19-31 DOI: 10.1016/j.cvfa.2004.12.008)
3. Baller L. S., Hendrickson D. A., Management of equine orthopedic pain, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 117-131)
4. Beale B. S., Orthopedic Problems in Geriatric Dogs and Cats, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 May 2005 (volume 35 issue 3 Pages 655-674 DOI: 10.1016/j.cvsm.2005.01.001)
5. Bennett R. C., Steffey E. P., Use of opioids for pain and anesthetic management in horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 47-60)
6. Bosmans T., Doom M., Gasthuys F., Simoens P., Van Ham L., Polis I., Perioperative pain: physiology and pathophysiology, Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 2009, 78, p. 302-313
7. Clark T. P., The Clinical Pharmacology of Cyclooxygenase-2–Selective and Dual Inhibitors, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 September 2006 (volume 36 issue 5 Pages 1061-1085 DOI: 10.1016/j.cvsm.2006.07.001)
8. Clutton R. E., Opioid Analgesia in Horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 493-514 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.002)
9. Collins S. N., Pollitt C., Wylie C. E., Matiasek K., Laminitic Pain: Parallels with Pain States in Humans and Other Species, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 643-671 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.08.001)
10. Driessen B., Bauquier S. H., Zarucco L., The Neuropathic Pain Management in Chronic Laminitis, Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 August 2010 (volume 26 issue 2 Pages 315-337 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.04.002)
11. Dyson D. H., Perioperative Pain Management in Veterinary Patients, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1309-1327 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.006)
12. Edmondson M. A., Local and Regional Anesthesia in Cattle, The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 July 2008 (volume 24 issue 2 Pages 211-226 DOI: 10.1016/j.cvfa.2008.02.013)
13. Galatos A. D., Anesthesia and Analgesia in Sheep and Goats, The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 March 2011 (volume 27 issue 1 Pages 47-59 DOI: 10.1016/j.cvfa.2010.10.007)
14. Gaynor J. S., Control of Cancer Pain in Veterinary Patients, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1429-1448 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.009)
15. Goodrich L. R., Strategies for Reducing the Complication of Orthopedic Pain Perioperatively, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2008 (volume 24 issue 3 Pages 611-620 DOI: 10.1016/j.cveq.2008.10.008)
16. Hansen B., Acute Pain Management, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 899-916 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70014-7)
17. Hansen B., Analgesia for the Critically Ill Dog or Cat: An Update, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1353-1363 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.08.002)
18. Johnston S. A., McLaughlin R. M., Budsberg S. C., Nonsurgical Management of Osteoarthritis in Dogs, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1449-1470 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.08.001)
19. Kidd J. R., Alternative Medicines for the Geriatric Veterinary Patient, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2012 (volume 42 issue 4 Pages 809-822 DOI: 10.1016/j.cvsm.2012.04.009)
20. Lamont L. A, Feline perioperative pain management, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2002 (volume 32 issue 4 Pages 747-763)
21. Lamont L. A., Adjunctive Analgesic Therapy in Veterinary Medicine, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1187-1203 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.002)
22. Lamont L. A., Multimodal Pain Management in Veterinary Medicine: The Physiologic Basis of Pharmacologic Therapies, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1173-1186 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.005)
23. Lamont L. A., Tranquilli W. J., Grimm K. A., Physiology of Pain, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 703-728 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70003-2)
24. Lamont L. A., Tranquilli W. J., Mathews K. A., Adjunctive Analgesic Therapy, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 805-813 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70008-1)
25. Lemke K. A., Dawson S. D., Local and Regional Anesthesia, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 839-857 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70010-X)
26. Lemke KA. Understanding the pathophysiology of perioperative pain. Can Vet J 2004; 45:405-412
27. Leslie K. E., Petersson-Wolfe C. S., Assessment and Management of Pain in Dairy Cows with Clinical Mastitis, The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 July 2012 (volume 28 issue 2 Pages 289-305 DOI: 10.1016/j.cvfa.2012.04.002)
28. Lester P., Gaynor J. S., Management of Cancer Pain, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 951-966 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70017-2)
29. Malone E., Graham L., Management of gastrointestinal pain, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 133-158)
30. Mama K. R., Hendrickson D. A., Pain Management and Anesthesia, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages xi-xii)
31. Martin D. D., Martin A. L., Pain Management and Anesthesia in Veterinary Dermatology, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 January 2006 (volume 36 issue 1 Pages 1-14 DOI: 10.1016/j.cvsm.2005.09.010)
32. Mathews K. A., Neuropathic Pain in Dogs and Cats: If Only They Could Tell Us If They Hurt, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1365-1414 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.09.001)
33. Mathews K. A., Nonsteroidal Anti-Inflammatory Analgesics: Indications and Contraindications for Pain Management in Dogs and Cats, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 783-804 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70007-X)
34. Mathews K. A., Pain Assessment and General Approach to Management, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 729-755 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70004-4)
35. Mathews K. A., Pain Management for the Pregnant, Lactating, and Neonatal to Pediatric Cat and Dog, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1291-1308 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.07.001)
36. McLaughlin R., Management of Chronic Osteoarthritic Pain, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 933-949 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70016-0)
37. Moses V. S., Bertone A. L., Nonsteroidal anti-inflammatory drugs, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 21-37)
38. Muir W. W., NMDA Receptor Antagonists and Pain: Ketamine, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 565-578 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.009)
39. Muir W. W., Preface: Pain in Horses: Physiology, Pathophysiology, and Therapeutic Implications, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages xi-xii DOI: 10.1016/j.cveq.2010.08.003)
40. Outpatient Oral Analgesics in Dogs and Cats Beyond Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs: An Evidence-based Approach, Butch KuKanich, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 September 2013 (volume 43 issue 5 Pages 1109-1125 DOI: 10.1016/j.cvsm.2013.04.007)
41. Pascoe P. J., Perioperative Pain Management, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 917-932 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70015-9)
42. Pain Management for Veterinary Palliative Care and Hospice Patients, Robin Downing, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 May 2011 (volume 41 issue 3 Pages 531-550 DOI: 10.1016/j.cvsm.2011.03.010)
43. Pain: Mechanisms and Management in Horses, William W. Muir, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 467-480 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.008)
44. Papich M. G., An Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Small Animals, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1243-1266 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.09.002)
45. Papich M. G., Pharmacologic Considerations for Opiate Analgesic and Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 815-837 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70009-3)
46. Pascoe P. J., Opioid Analgesics, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 757-772 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70005-6)
47. Robertson S. A., Managing pain in feline patients, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 January 2005 (volume 35 issue 1 Pages 129-146 DOI: 10.1016/j.cvsm.2004.08.001)
48. Robertson S. A., Managing Pain in Feline Patients, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1267-1290 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.008)
49. Robertson S. A., Sanchez L. C., Treatment of Visceral Pain in Horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 603-617 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.08.002)
50. Robinson E. P., Natalini C. C., Epidural anesthesia and analgesia in horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 61-82)
51. Shaffran N., Pain Management: The Veterinary Technician's Perspective, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1415-1428 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.07.002)
52. Taylor P. M., Pascoe P. J., Mama K. R., Diagnosing and treating pain in the horse: Where are we today?, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 April 2002 (volume 18 issue 1 Pages 1-19)
53. Thomas J. Doherty, M. Reza Seddighi, Local Anesthetics as Pain Therapy in Horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 533-549 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.004)
54. Torske K. E., Dyson D. H., Epidural Analgesia and Anesthesia, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 July 2000 (volume 30 issue 4 Pages 859-874 DOI: 10.1016/S0195-5616(08)70011-1)
55. Valverde A., Alpha-2 Agonists as Pain Therapy in Horses, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 515-532 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.003)
56. Valverde A., Epidural Analgesia and Anesthesia in Dogs and Cats, The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 1 November 2008 (volume 38 issue 6 Pages 1205-1230 DOI: 10.1016/j.cvsm.2008.06.004)
57. van Weeren P. R., de Grauw J. C., Pain in Osteoarthritis, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 619-642 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.007)
58. Wagner A. E., Effects of Stress on Pain in Horses and Incorporating Pain Scales for Equine Practice, The Veterinary clinics of North America. Equine practice 1 December 2010 (volume 26 issue 3 Pages 481-492 DOI: 10.1016/j.cveq.2010.07.001)
59. Welfare, Millman S. T., Behavioral Responses of Cattle to Pain and Implications for Diagnosis, Management, and Animal The Veterinary clinics of North America. Food animal practice 1 March 2013 (volume 29 issue 1 Pages 47-58 DOI: 10.1016/j.cvfa.2012.11.007)
60. Woolf C. J.,  Salter M. W., Neuronal plasticity: increasing the gain in pain, Science 288, 1765 (2000); DOI: 10.1126/science.288.5472.1765

Voetnoten

1. Er zijn vermoedens dat ook andere werkingsmechanismen aanwezig zijn. Salicylaten remmen bv. ook de nucleaire factor kappa B die een belangrijke promotor is van ontstekingscellen, en van carprofen, dat bekend is om zijn COX-1-sparende werking, wordt vermoed dat het ofwel een centrale werking zou hebben of dat het via andere mechanismen zou werken aangezien er (bij de hond) noch een COX1, noch een COX2-remming kan worden aangetoond.
2. Hepatische letsels zouden vnl. idiosyncratisch en onvoorspelbaar zijn.
3. Bijwerkingen van NSAID’s vormen een belangrijk aandeel van gemelde vermoedelijke bijwerkingen in verschillende farmacovigilantierapporten.
4. In vroegere publicaties werd excitatie bij paarden of katten vermeld als bijwerking. Deze vaststellingen waren echter gebaseerd op proeven waarin de gebruikte dosis zich ver boven de huidige voorgeschreven dosis bevond.
5. Bij CRI (Constant Rate Infusion) worden de geneesmiddelen door middel van geautomatiseerde infusiepompen toegediend. CRI laat toe dat de dosering op een zeer accurate manier gebeurt.
6. Atipamazol wordt in de respectievelijke SKP’s enkel geïndiceerd als antidoot voor medetomidine of dexmedetomidine. De werkzaamheid van atipamazol (anti-alfa2) voor het opheffen van de werking van andere alfa-2-agonisten zal bepaald worden door hun alfa1/alfa2-ratio, waarbij voor stoffen met een kleinere ratio een vlotter verloop van de omkering verwacht kan worden.