Charalambous M, Muñana K, Patterson EE, Platt SR, Volk HA. ACVIM Consensus Statement on the management of status epilepticus and cluster seizures in dogs and cats. J Vet Intern Med. 2024 Jan-Feb;38(1):19-40. doi: 10.1111/jvim.16928. Epub 2023 Nov 3. PMID: 37921621; PMCID: PMC10800221.

Gebruikte afkortingen in de tekst: ACVIM: American College of Veterinary Internal Medicine; SE: Status epilepticus; CS: clusteraanvallen; BZ: benzodiazepines; iv: intraveneus; im: intramusculair; sc: subcutaan; inas: intranasaal; min.: minuten; hum gm: humane geneesmiddelen (vergund voor gebruik bij de mens); CRI constant rate infusion (intraveneus infuus)

Inleiding

Epilepsieaanvallen duren meestal niet langer dan 2 minuten. Echter, aanvallen kunnen ook langer duren of de eerste aanval kan gevolgd worden door één of meer andere aanvallen. In dat geval wordt een onderscheid gemaakt tussen een status epilepticus en clusteraanvallen:

• Status epilepticus (SE): de epilepsieaanval duurt langer dan 5 minuten of de aanvallen volgen elkaar op zonder volledig herstel van het bewustzijn (Berendt et al., 2015). Dit soort aanvallen zal zonder behandeling waarschijnlijk lang aanhouden (> 30 min.) en leiden tot neuronale schade; 
• Clusteraanvallen (cluster seizures, CS): 2 of meer zelflimiterende epilepsieaanvallen die binnen 24 h optreden (Berendt et al., 2015). CS vormen een vergelijkbaar risico als SE voor neuronale schade en complicaties. CS kunnen overgaan in SE en zullen zonder medicatie waarschijnlijk niet stoppen of afdoende onder controle worden gehouden. 

Dit type aanvallen ontstaat wanneer de fysiologische mechanismen niet in staat zijn om de aanval te onderbreken. Naarmate de aanval langer duurt, ontstaat progressief therapieresistentie. 

SE en CS zijn medische noodgevallen die zonder adequate behandeling kunnen leiden tot levensbedreigende systemische en neurologische complicaties (Blades Golubovic & Rossmeis, part 1, 2017 en Walker, 2018). Naargelang de leeftijd van het dier, het tijdstip waarop de behandeling gestart kan worden na het optreden van de aanval en de oorzaak van de aanval wordt bij honden een sterftecijfer (inclusief euthanasie) van 25% en meer vermeld, een cijfer dat nog stijgt in de weken en maanden na de aanval (Blades Golubovic & Rossmeis, part 2, 2017 en Fentem et al. 2021). 

Succesvol behandelen van SE en CS vergt een vroegtijdige, snelle en stapsgewijze aanpak, die gepaard moet gaan met het beheer van complicaties en de onderliggende oorzaken van de aanvallen.

Deze ACVIM-consensus statement formuleert aanbevelingen voor de behandeling van SE en CS bij honden en katten (Charalambous et al., 2023).

De behandeling van eventuele complicaties zoals hyperthermie, metabole stoornissen of hypovolemie en onderliggende oorzaken worden niet behandeld in deze consensus statement.

De behandeling van status epilepticus (SE) samengevat

De evolutie van een status epilepticus kan worden onderverdeeld in 4 opeenvolgende stadia (5-10 min., 10-30 min., > 30 min. en > 24 h) waarin de behandelingsmogelijkheden en de gevoeligheid voor geneesmiddelen geleidelijk veranderen. De aanbevelingen in de consensus statement baseren zich op deze stadia en maken een onderscheid tussen 1e-lijns-, 2de-lijns- en 3de-lijnsbehandeling en ‘andere interventies’. Als de patiënt niet adequaat reageert op de behandeling, worden progressief bijkomende behandelingen opgestart.

• Zie ook Figuur 1

Eerstelijnsbehandeling SE

Start met benzodiazepines (BZ) < 5-10 min. na het begin van de aanval.
Indien mogelijk, kan de eigenaar thuis de behandeling met BZ (inas, im) opstarten. 

De benzodiazepines (BZ) midazolam en diazepam, zijn werkzaam en veilig voor de behandeling van SE bij honden en katten¹. De intraveneuze (iv) en intranasale (inas) toedieningen van midazolam worden als de werkzaamste en veiligste beschouwd. Uit verschillende studies (bij mensen, honden en muizen) blijkt dat midazolam potenter is dan diazepam. Midazolam zou ook een beschermend effect hebben op het hersenweefsel en een remmend effect op de epileptogenesis. Bij honden heeft midazolam een kortere halfwaardetijd en werkingsduur dan diazepam. Als er een langdurig effect van midazolam gewenst is, zou dit mogelijks enkel via een intraveneus infuus bereikt kunnen worden. 

1. In België is diazepam vergund om bij honden en katten intraveneus toegediend te worden voor de behandeling van convulsies. Andere toedieningswegen (intramusculair, intranasaal, rectaal) zijn niet beschreven in de bijsluiter/SKP. Midazolam is als diergeneesmiddel enkel geïndiceerd voor de inductie van de anesthesie bij paarden (co-inductie met ketamine).

Diazepam is rectaal minder werkzaam en minder snel werkzaam dan intranasaal midazolam. Als intranasaal midazolam niet beschikbaar is, oordeelt het panel dat een eigenaar rectaal diazepam zou kunnen toedienen omdat er bij sommige patiënten een gunstig resultaat worden gezien. De rectale toediening van midazolam wordt in deze consensus niet aanbevolen wegens een gebrek aan werkzaamheid en onvoldoende veiligheid. Propyleenglycol dat als hulpstof aanwezig is in het diergeneesmiddel met diazepam, kan leiden tot bijwerkingen (flebitis, hypotensie) in het bijzonder bij katten. 

Als de aanvallen niet binnen de 5 minuten stoppen of als er binnen de 10 à 60 minuten een nieuwe aanval optreedt (recurrente/repetitieve SE) wordt er zo snel mogelijk een nieuwe dosis BZ toegediend. 

Hoewel een maximum van 5 min. kan worden voorgesteld als wachttijd tussen de verschillende BZ-bolussen, dienen vertragingen in de behandeling te worden vermeden. Daarom adviseert het expertenpanel een kortere wachttijd van 2 minuten.

Als er na deze 2de dosis er binnen de 10 à 60 minuten toch opnieuw een volgende aanval optreedt (recurrente/repetitieve SE), wordt een 3de dosis BZ (iv-bolus) gegeven en wordt een intraveneus infuus (constant rate infusion - CRI) met BZ opgestart (bij honden met midazolam of diazepam, bij katten met midazolam). 

Diazepam kan door plastics (infuuszak of spuiten) worden geadsorbeerd met negatieve gevolgen voor zijn werkzaamheid (-55% na 2h en -70% na 24h). Diazepam is ook gevoelig voor licht. Daarom wordt aangeraden om de infuuslijn en -zak in aluminiumfolie te wikkelen. 

Tweedelijnsbehandeling SE met aanvalswerende medicatie (anti-epileptica)

Bij aanhoudende SE wordt een 3de dosis BZ toegediend en wordt de 2de-lijnsbehandeling gestart met aanvalswerende medicatie (iv). Deze formulaties zijn in België uitsluitend als humaan geneesmiddel (hum gm) beschikbaar: fenobarbital² en levetiracetam³.

• 2. Diergeneesmiddelen op basis van fenobarbital zijn in België enkel als tablet voor orale toediening beschikbaar.

• 3. De aanbeveling vermeldt om bij honden deze geneesmiddelen eventueel te combineren met fosfenytoine. Fosfenytoïne is in België niet beschikbaar en zijn actieve metaboliet fenytoïne is enkel als tablet in de handel (hum gm).

Eventueel kunnen deze aanvalswerende geneesmiddelen vroeger opgestart worden om de aanvallen sneller onder controle te brengen wanneer de BZ onvoldoende werkzaam is, bv. fenobarbital (iv) samen met herhalingsdosissen BZ of met een BZ-CRI.

Derdelijnsbehandeling SE met anesthetica

Het BCFI is van oordeel dat de patiënten in dit stadium bij voorkeur behandeld worden in een gespecialiseerd centrum in overleg met een (EBVS-)neuroloog.

Als na het opstarten van aanvalswerende medicatie, de aanval nog niet stopt, worden anesthetica toegediend, beginnende met ketamine, al of niet gecombineerd met (dex)medetomidine, en achtereenvolgens propofol en inhalatieanesthetica als de aanvallen niet stoppen (telkens iv-bolus gevolgd door CRI)⁴.

• 4. Deze consensusstatement vermeldt ook pentobarbital, maar dit is in België enkel als een hoog geconcentreerde oplossing voor de euthanasie beschikbaar.

De volgorde waarin deze anesthetica worden ingezet is gebaseerd op hun veiligheidsprofiel.

Het expertenpanel maant aan tot voorzichtigheid bij katten met herhaalde propofolbolussen en propofol-CRI⁵ en raadt aan om propofol toe te dienen onder nauwkeurige controle van klinische en hematologische parameters. Propofol wordt bij voorkeur pas opgestart wanneer andere anesthetica er niet in slagen SE te beëindigen en de duur van propofol-CRI bij katten moet worden beperkt tot het minimum dat nodig is om de aanval onder controle te brengen.

• 5. De diergeneesmiddelen op basis van propofol zijn niet geïndiceerd voor toediening als een CRI en het propofolpreparaat met benzylalcohol als conserveermiddel vermeldt het risico van toxische effecten bij hogere (opeenvolgende) dosissen.

De progressieve afbouw van deze geneesmiddelen wordt aanbevolen nadat het dier 24 à 48 h aanvalsvrij is. Beginnende met de inhalatieanesthetica, gevolgd door de afbouw van propofol-CRI, daarna de ketamine-CRI en tenslotte (dex)medetomidine en benzodiazepines CRI. 

Andere interventies

Wanneer de hogervermelde maatregelen niet succesvol zijn, zou magnesium of allopregnanolone (niet beschikbaar in België) kunnen worden toegediend of neurostimulatie worden uitgevoerd. Deze ingrepen zijn bij honden en katten niet voldoende onderbouwd en enkel te overwegen in een gespecialiseerde setting.

Behandeling van clusteraanvallen (CS) samengevat

• Zie ook Figuur 2

CS worden behandeld met de BZ midazolam of diazepam. Deze behandeling kan éénmalig herhaald worden. 

Als de aanval terugkomt, kan een 3de dosis BZ gegeven worden samen met het langer werkende levetiracetam (hum gm). Levetiracetam wordt elke 6-8 h herhaald tot het dier 48 h aanvalsvrij is. 

Wanneer de aanvallen nog niet stoppen, kunnen langer werkende BZ (zoals clonazepam en clorazepaat (hum gm)) of bij epilepsiepatiënten een dosis aanvalswerende geneesmiddelen (fenobarbital iv (hum gm)) worden toegediend.

Bij de kat zijn de behandelingen van CS niet voldoende onderbouwd (onvoldoende bewijs of klinische ervaring voor een mogelijks werkzame en veilige behandeling).

Hoe werd deze consensus statement ontwikkeld?

Een panel van 5 specialisten werd gevormd om het wetenschappelijk bewijs in de peer-reviewed literatuur op te zoeken, te beoordelen⁶ en samen te vatten met als doel klinische aanbevelingen op te stellen. De aanbevelingen zijn gebaseerd op klinische studies bij honden en katten en wanneer klinische bewijzen voor de interventies bij deze doeldieren ontbraken ook op diergeneeskundige farmacokinetische studies of fundamenteel onderzoek en bewijzen uit de menselijke geneeskunde.

• 38 klinische studies voor SE (36 bij honden; 5 bij katten)
• 12 klinische studies voor CS (12 bij honden) 
• 37 farmacokinetische studies

De meeste bewijzen zowel bij honden, als bij katten werden gevonden voor de eerstelijnsbehandeling met BZ.

• 6. De ACVIM-beoordeling van het wetenschappelijk bewijs wordt aangeduid met A, B, C: A: zeer waarschijnlijk dat de behandeling werkzaam en veilig is, B: de behandeling is mogelijks werkzaam en veilig, C: de behandeling is mogelijks onvoldoende werkzaam en veilig. 
  De beoordeling D wordt gebruikt voor behandelingen die niet aan te bevelen zijn (niet werkzaam en/of onveilig). 
  Behandelingen die niet voldoende onderbouwd konden worden, zijn aangeduid met E (onvoldoende bewijs of klinische ervaring voor een potentiële werkzame en veilige behandeling).

De meeste aanbevelingen werden ondersteund door een combinatie van een matig niveau van diergeneeskundig klinisch bewijs, farmacokinetische gegevens, studies bij mensen en fundamenteel onderzoek.

De ontwikkeling van deze consensus statement, beantwoordt aan de vereisten van de AGREE II voor het opstellen van richtlijnen, echter zonder dat de aanbevelingen door een externe autoriteit werden beoordeeld. De beschikbaarheid van de vermelde geneesmiddelen (al of niet beschikbaar als diergeneesmiddel en al of niet vergund voor de beoogde indicatie) en de toepasbaarheid van de behandelingen in de praktijk (bv. langdurige anesthesie, ‘Andere interventies’) werden niet in de consensus behandeld.

Het BCFI is van oordeel dat dit document een waardevol instrument is voor de dierenarts bij de behandeling van SE en CS omdat in dit document de wetenschappelijke bewijzen verzameld en beoordeeld werden en wanneer de bewijzen ontoereikend of tegenstrijdig waren, het interpretatief commentaar van het expertenpanel werd weergegeven.

Referenties

• Blades Golubovic S, Rossmeisl JH Jr. Status epilepticus in dogs and cats, part 1: etiopathogenesis, epidemiology, and diagnosis. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2017 May;27(3):278-287. doi: 10.1111/vec.12605. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28445615.

• Blades Golubovic S, Rossmeisl JH Jr. Status epilepticus in dogs and cats, part 2: treatment, monitoring, and prognosis. J Vet Emerg Crit Care (San Antonio). 2017 May;27(3):288-300. doi: 10.1111/vec.12604. Epub 2017 Apr 26. PMID: 28445601.

• Berendt M, Farquhar RG, Mandigers PJ, Pakozdy A, Bhatti SF, De Risio L, Fischer A, Long S, Matiasek K, Muñana K, Patterson EE, Penderis J, Platt S, Podell M, Potschka H, Pumarola MB, Rusbridge C, Stein VM, Tipold A, Volk HA. International veterinary epilepsy task force consensus report on epilepsy definition, classification and terminology in companion animals. BMC Vet Res. 2015 Aug 28;11:182. doi: 10.1186/s12917-015-0461-2. PMID: 26316133; PMCID: PMC4552272.

• Charalambous M, Muñana K, Patterson EE, Platt SR, Volk HA. ACVIM Consensus Statement on the management of status epilepticus and cluster seizures in dogs and cats. J Vet Intern Med. 2023 Nov 3. doi: 10.1111/jvim.16928. Epub ahead of print. PMID: 37921621.

• Fentem R, de Stefani A, Quintana RG, Alcoverro E, Jones GMC, Amengual-Batle P, Gonçalves R. Risk factors associated with short-term mortality and recurrence of status epilepticus in dogs. J Vet Intern Med. 2022 Mar;36(2):656-662. doi: 10.1111/jvim.16353. Epub 2022 Jan 7. PMID: 34994484; PMCID: PMC8965210.

• Walker MC. Pathophysiology of status epilepticus. Neurosci Lett. 2018 Feb 22;667:84-91. doi: 10.1016/j.neulet.2016.12.044. Epub 2016 Dec 20. PMID: 28011391.

• Algorithms: 

  • Status epilepticus: jvim16928-sup-0007-supinfo7.pdf 

  • Cluster seizures: jvim16928-sup-0008-supinfo8.pdf