Nerve Growth Factor (NGF), een nieuw doel voor de behandeling van articulaire pijn

Osteoartritis (OA) is een chronische pathologie die in verschillende, opeenvolgende fases verloopt. In eerste instantie veroorzaken mechanische (hoge druk op het kraakbeen) of ontstekings- en immuunfactoren (enzymatische afbraak) kraakbeenschade. Kraakbeendegradatie en ontstekingsmediatoren die door chondrocyten worden afgegeven, induceren synovitis, wat leidt tot nieuwe pro-inflammatoire mediatoren, waaronder de nerve growth factor (NGF)¹, die plaatselijke zenuwuiteinden sensibiliseren.

NGF bindt aan zijn receptor (TrkA). Dit complex migreert vervolgens naar de celkern van de afferente zenuwuiteinden in het spinale ganglion om er verschillende genen te activeren waarvan de producten de perifere zenuwen gevoeliger maken voor nociceptieve prikkels² en de neurogene ontsteking³ in stand houden. In het ruggenmerg versnellen deze mechanismen de overdracht van nociceptieve signalen naar de hersenen. NGF speelt een rol in de cellulaire remodellering, onder meer in de neovascularisatie en neuronale uitlopers in het gewricht, het spinale ganglion en de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Het gewricht ondergaat zo een proces van sensitisatie en schadelijke remodellering met afbraak van het kraakbeen en het subchondrale bot en osteofytose als gevolg (EPAR Librela, 2021). Soms kan er een acute ontsteking bovenop het chronische proces komen.

NGF speelt een belangrijke rol bij de centrale en perifere activering en sensibilisering van afferente vezels en geleidingswegen van nociceptieve signalen naar de hersenen. Het draagt bij tot de initiatie en instandhouding van gewrichtsontsteking en tot de remodellering van zenuwvezels en gewrichtsstructuren.

Gewrichtspijn bij OA: enkele pathofysiologische referentiepunten

Verschillende pathofysiologische mechanismen zullen een rol spelen om chronische gewrichtspijn te veroorzaken (Vetcompendium, 2013; O’Neill & Felson, 2018; La dépêche vétérinaire, 2021).

Kraakbeen, een structuur zonder bezenuwing of vascularisatie, wekt geen pijn op. Nociceptieve, mechanische en inflammatoire stimuli activeren nociceptoren⁴ in het synoviale membraan, het periost, subchondraal bot en de periarticulaire structuren, met het ontstaan van perifere, nociceptieve pijn⁵ als gevolg. Mechanische stimuli, zoals intensieve lichaamsbeweging of overgewicht, kunnen leiden tot nociceptieve pijn. Ontsteking, die de activeringsdrempel van nociceptoren verlaagt, induceert een fenomeen van primaire hyperalgesie⁶. Deze mechanismen, betrokken in de beginfase van de aandoening, evolueren samen met de perceptie van pijn. De initiële pijn, die optreedt bij belasting van het gewricht, evolueert naar neuropathische pijn⁹ die zich manifesteert als pijn in rust, referred pain of uitstralende pijn⁷ en hyperalgesie op afstand⁸.

Deze evolutie waarbij NGF een rol speelt, wordt veroorzaakt door wijzigingen in de innervatie op articulair niveau. De gewijzigde verwerking van nociceptieve prikkels in de dorsale medullaire hoorn en de veranderingen in de afdalende, remmende pijnbanen veroorzaken nociplastische pijn¹⁰ met hyperalgesie, allodynie¹¹ en emotionele stoornissen.

NGF draagt direct en indirect bij tot de inductie en instandhouding van nociceptieve pijn en tot de ontwikkeling van primaire en secundaire hyperalgesie en allodynie.

De ontwikkeling van pijnbeoordelingsschalen, aangepast aan verschillende diersoorten, draagt bij tot een betere analyse van de soorten pijn, in relatie tot de hierboven beschreven fysiopathologische mechanismen en hun evolutie in de loop van de ziekte (La dépêche vétérinaire, 2021).

Een nieuwe farmacologische klasse met een origineel werkingsmechanisme

Grapiprant en NSAID’s komen tussen in de  cyclo-oxygenase-afhankelijke (COX-2) ontstekingscascade, die verantwoordelijk is voor de synthese van prostaglandinen en pro-inflammatoire thromboxanen. NSAID's remmen de synthese van deze stoffen. Grapiprant heeft een meer gerichtere, downstream werking door de EP4-receptoren te blokkeren die door prostaglandine E2 (PGE2) worden geactiveerd (zie Grapiprant, een buitenbeentje in de groep van de NSAID's?).

Door de rol van neurotrofines in de ontwikkeling van OA, werd NGF gekozen als potentieel nieuw therapeutisch doelwit van monoklonale antilichamen¹² om de pijn bij OA te verlichten. Als zodanig is Librela® een biologisch diergeneesmiddel.

Werkzaamheid van bedinvetmab: klinische resultaten

Verscheidene studies ondersteunden de aanvraag van de vergunning om het diergeneesmiddel in de handel te brengen (EPAR Librela, 2021). In dit artikel wordt alleen de werkzaamheidsstudie samengevat.

In één dubbelblind, gerandomiseerd, multi-center, placebogecontroleerd onderzoek werd de werkzaamheid van bedinvetmab voor de verlichting van pijn geassocieerd met OA bij honden geëvalueerd (Corral et al., 2021). Er werden 287 honden met OA geselecteerd (146 honden kregen een placebo en 141 kregen een injectie met bedinvetmab (1 x 0,5 -1,0 mg/kg/maand)¹³. Na 3 maanden kregen 89 honden die op basis van beoordelingen door de eigenaar en de dierenarts positief reageerden op bedinvetmab, tot zes extra dosissen bedinvetmab.

Het primaire eindpunt van de werkzaamheid van de behandeling was gebaseerd op een klinische score (CBPI-Canine Brief Pain Inventory)¹⁴ die is ontworpen om de ernst van de chronische pijn (Perceived Stress Scale score - PSS) en zijn impact op routineactiviteiten van de hond (Pain Intensity Score - PIS) te kwantificeren. Ook de levenskwaliteit werd beoordeeld. De eigenaars vulden deze score in.

Het succes van de behandeling op een bepaald tijdstip (28 dagen) werd gedefinieerd als een vermindering ≥1 in PSS en ≥2 in PIS ten opzichte van de uitgangswaarde (schaal 1-10). De evaluatie door de dierenarts werd opgenomen als secundair eindpunt voor de beoordeling van de werkzaamheid van het diergeneesmiddel¹⁵.

Het percentage succesvolle behandelingen was significant hoger in de bedinvetmab-groep dan in de placebogroep op dag 7 en voor alle andere beoordeelde tijdstippen (p ≤ 0,0025)¹⁶. Op dag 28 reageerde 43,5% van de honden op de behandeling met bedinvetmab in vergelijking met 16,9% van de dieren in de placebogroep (p ≤ 0,0017). Het succes van de behandeling hield aan tot dag 56 (50,8%) en 84 (48,2%) in de bedinvetmab-groep en was op alle tijdstippen < 25%  in de placebogroep. Aanhoudende werkzaamheid werd aangetoond in de voortgezette fase. Gezien er in deze periode geen placebogroep in de studie opgenomen was, kunnen hier geen kwantitatieve gegevens voor worden weerhouden.

De belangrijkste resultaten zijn te vinden in het oorspronkelijke artikel dat online beschikbaar is, met name de figuren 2 tot en met 5. De auteurs concludeerden dat bedinvetmab een significant effect had op alle drie de componenten van CBPI, een bevinding die werd bevestigd door het CVMP*. Het sterke placebo-effect werd in deze studie aangetoond. In een Amerikaanse veldstudie, samengevat in de EPAR* (2021), was dit placebo-effect nog sterker (36,6%).

Gebaseerd op deze informatie kan worden aangenomen dat Librela® een matig pijnstillend effect heeft op milde tot matige osteoarticulaire pijn bij honden met OA. Een langdurige verbetering van de levenskwaliteit en de mobiliteit lijkt tijdens de duur van de observatieperiode gehandhaafd te blijven.

Risico's

Op basis van de SPK*/bijsluiter en gegevens verzameld door Krautmann et al. (2021) is de veiligheid zeer goed. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd:

• gematigde reacties op de injectieplaats (bv. zwelling en warmte) kunnen zelden worden waargenomen (1 tot 10 gevallen op 1.000).
• reacties van het type overgevoeligheid worden zeer zelden gemeld (<1 op 10.000).

Conclusie van het BCFI

Op basis van deze ene studie, gepubliceerd door Corral et al. (2021) en gefinancierd door Zoetis, en de analyse van de gegevens in de EPAR van het diergeneesmiddel kunnen de volgende conclusies worden getrokken.

Voordelen

In overeenstemming met het CVMP is het voordeel van Librela®, dat slechts eenmaal per maand wordt toegediend in een dosis van 0,5 tot 1,0 mg/kg, de gedeeltelijke werkzaamheid bij het verlichten van matige pijn geassocieerd met OA bij honden. Deze behandeling resulteerde in klinisch relevante verbeteringen in de beoordelingsscores uitgevoerd door de eigenaar om de ernst van de pijn, pijninterferentie en levenskwaliteit bij honden met milde tot matige OA te evalueren. De resultaten werden bevestigd door de evaluatie van de dierenarts.

Er wordt op gewezen dat het aantal reagerende dieren niet zo hoog is (43,5% van de behandelde honden verbeterde zijn pijnscore, tegenover 16,9% in de placebogroep) en dat het effect gedeeltelijk blijft, te oordelen naar de verschillen tussen de scores gemeten vóór en tijdens de behandeling. Een significant effect kan reeds op de 7e dag van de behandeling worden waargenomen en blijft gehandhaafd gedurende de duur van de behandeling.

De resultaten van de klinische studies maken het niet mogelijk om de respons van de dieren te beoordelen naargelang de ernst en mate van handicap vóór het begin van de behandeling. Het diergeneeskundig onderzoek was niet bedoeld om het pathofysiologische mechanismen (centraal versus perifeer) of het type en de aard van de pijn (overgevoeligheid, allodynie, gedragsstoornissen...) vast te stellen. Deze informatie zou een betere selectie van potentiële responders voor de behandeling mogelijk kunnen maken of een snellere oriëntatie van de therapie naar meer gerichte geneesmiddelen in het geval van nociplastische pijn.

Bij onvoldoende respons of wanneer een acuut ontstekingsremmend effect nodig is, is de combinatie met een NSAID niet uitdrukkelijk verboden, maar de gegevens over de werkzaamheid en de veiligheid werden op dit ogenblik ontoereikend geacht om hierover een advies te formuleren.

Risico's

Gebaseerd op de aard van de bijwerkingen die in de bijsluiters vermeld worden en bij gebrek aan direct vergelijkend onderzoek blijkt dat de tolerantie in vergelijking met NSAID's goed lijkt te zijn. Een vermindering van de werkzaamheid kan niet worden uitgesloten als gevolg van immunisatie tegen monoklonale antilichamen.

Voordelen-risicobilan

Bedinvetmab lijkt een geloofwaardig alternatief te zijn voor NSAID's of grapiprant bij de behandeling van lichte tot matige osteoarticulaire pijn bij de eerstelijnsbehandeling of bij intolerantie voor deze moleculen. Bij de keuze moet ook rekening worden gehouden met de kosten-batenanalyse.

Bij gebrek aan rechtstreeks vergelijkende studies om de baten/risicoverhouding van deze verschillende moleculen te beoordelen, is het onmogelijk om een kwantitatieve vergelijking van de resultaten van de werkzaamheid te maken. Wat de veiligheid betreft, lijkt Librela® goed te worden verdragen. Aangezien de studies inzake doeltreffendheid en veiligheid gefinancierd werden door Zoetis en onderzoekers betrokken waren die ten tijde van de uitvoering in dienst waren van het bedrijf, zou het wenselijk zijn een onafhankelijke klinische follow-up te hebben over langere tijd, idealiter met inbegrip van de belangrijkste vergelijkingspunten, om een definitief oordeel te vormen.

---

Noten

1. Nerve Growth Factor (NGF) is een polypeptide van de familie van de neurotrofines. Het is betrokken bij de groei, proliferatie en overleving van neuronen en diverse andere cellen. Bij volwassen dieren lijkt NGF een belangrijke rol te spelen bij het sensibiliseren van nociceptoren na weefselbeschadiging.

2. nociceptieve prikkels zijn in staat om weefselschade te veroorzaken.

3. ontsteking als gevolg van plaatselijke afgifte van ontstekingsmediatoren zoals substance P (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokinine A (NKA) en endotheline-3 (ET-3) door afferente neuronen...

4. receptoren die gevoelig zijn voor een nociceptieve prikkels of langdurig aanhoudende prikkels.

5. pijn veroorzaakt door activering van nociceptoren en veroorzaakt door ontsteking of letsel met overmatige pijnimpulsen via intacte zenuwbanen als gevolg. De pijn is gelokaliseerd op het niveau van de stimulatie en heeft een niet-neurologische topografie.

6. overdreven reactie op nociceptieve prikkels in ontstekingsgebieden.

7. uitstralende pijn wordt op een afstand van de plaats van het letsel gevoeld.

8. secundaire hyperalgesie of hyperalgesie op afstand: hyperalgesie buiten het ontstekingsgebied.

9. neuropathische pijn: pijn geïnitieerd of veroorzaakt door een letsel of disfunctie van het centrale of perifere somato-sensorische systeem.

10. nociplastische pijn: pijn als gevolg van een wijziging in de verwerking van de pijnboodschap door het centrale zenuwstelsel en die klinisch tot uiting komt als abnormale gevoeligheid (hyperalgesie, allodynie, enz.) en emotionele stoornissen (angst, depressie, agressiviteit, enz.).

11. allodynie: pijn veroorzaakt door een prikkel die normaal geen pijn veroorzaakt.

12. Monoklonale antilichamen worden speciaal voor therapeutische doeleinden gemaakt. Zij worden geproduceerd door celklonen (bacteriën, gisten of eukaryote cellen) die zijn geselecteerd en gekweekt om een bepaald antilichaam te produceren.

13. Kenmerken van geselecteerde dieren (EPAR, 2021):

    • Dieren: 287 honden van eigenaars, waarvan 57,5% raszuiver en 42,5% gemengd, 46,3% mannelijk en 53,7% vrouwelijk. De Labrador Retriever was het overheersende ras (32,7%), gevolgd door de Golden Retriever (10,9%), Duitse Herder (10,9%) en Collie (4,2%). De gemiddelde leeftijd was 8,9 jaar. Het gemiddelde lichaamsgewicht was 26,7 kg. De honden hadden artrose van het heup- (48,1%), elleboog- (26,7%), knie- (17,6%), carpus- (5,3%), schouder- (1,3%) of tarsusgewricht (0,9%). De honden werden ad random toegewezen aan de Librela®-groep (n = 141) of de placebogroep (n = 146).

    • Inclusiecriteria: honden van eigenaars, leeftijd >12 maanden, in goede algemene conditie met klinische tekenen van osteoartritis in ten minste één gewricht, bevestigd door orthopedisch onderzoek en radiografie. Een door de eigenaar ingevulde pain severity score (PSS) en pain interference score (PIS) ≥2 op de BCPI-schaal. Een beoordeling van "matig verminderd", "ernstig verminderd" of "bijna verminderd" voor ten minste één van de categorieën in het orthopedisch onderzoek door de dierenarts op dag 0 uitgevoerd in ten minste één gewricht (heup-, knie-, tarsus-, schouder-, elleboog-, carpusgewricht).

    • Hoewel de uitgangsscores zeer breed waren (PIS: 2,33 - 9,50; PSS: 2,00 - 9,00), gaven de gemiddelden en standaarddeviaties (PIS: 5,14 ± 0,15; PSS: 4,66 ± 0,13) aan dat de dieren overwegend aan matige pijn leden.

14. De vragenlijst die leidt tot de CBPI-score bevat in totaal 11 vragen: 4 vragen over de pijn (de antwoorden op deze vragen kunnen worden gebruikt om een gemiddelde waarde te berekenen die de score voor pijnintensiteit - PSS - oplevert) en 6 vragen over de mate dat pijn de dagelijkse activiteiten van de hond beïnvloedt (de antwoorden op deze vragen kunnen worden gebruikt om een gemiddelde waarde te berekenen die de score voor pijninterferentie - PIS - oplevert).

15. "Manken/gewicht dragen", "pijn bij palpatie/manipulatie van het gewricht" en "algemene musculoskeletale condities" werden beoordeeld als "klinisch normaal", "mild", "matig", "ernstig" of "onvermogen om het gewricht te gebruiken" om de OA-status van de hond op het moment van elk studiebezoek zo goed mogelijk te beschrijven.

16. Gedetailleerd experimenteel protocol

    • Het primaire eindpunt was het succes van de behandeling op D28, gebaseerd op de beoordeling door de eigenaar van de pijn gemeten op de CBPI. De volgende items werden berekend voor de CBPI:

      • CBPI Pain Severity Score (PSS): gemiddelde van de vragen 1 tot en met 4.

      • CBPI Pain Interference Score (PIS): gemiddelde van de vragen 5-10.

    • Succes van de behandeling werd gedefinieerd als ≥1 vermindering van de PSS en ≥2 vermindering van de PIS, gebaseerd op gevalideerde aanbevelingen, voornamelijk op dag 28 en secundair op dagen 7, 14, 42, 56 en 84. Honden die een rescue medicatie nodig hadden of vóór het bezoek op dag 28 de studie verlieten wegens gebrek aan werkzaamheid, werden beschouwd als mislukte behandelingen op dag 28.

    • Veterinaire categorische beoordelingen (veterinary categorical assessment - VCA): de dierenarts classificeerde "manken/gewicht dragen", "pijn bij palpatie/manipulatie van de gewricht(en)" en "algemene musculoskeletale status" als "klinisch normaal", "mild", "matig", "ernstig" of "zeer ernstig", scores die de status van de OA op het moment van elk studiebezoek het best beschreven.

---

*Gebruikte afkortingen

*EMA: European Medicines Agency

*EPAR: European public assessment report

*CVMP: Committee for Veterinary Medicinal Products

*SKP: samenvatting van de kenmerken van het product

---

Bibliografie

• Corral M.J., Moyaert H., Fernandez T., Escalada M., Terna J., Walters R.R., Stegemann M.R. A prospective, randomized, blinded, placebo-controlled multisite clinical study of bedinvetmab, a canine monoclonal antibody targeting nerve growth factor, in dogs with OA. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 48, 943-955, 2021.
• La Dépêche technique. Douleurs chroniques. Exemples des douleurs arthrosiques. Actualités et révolutions. 189, Novembre 2021.
• EPAR* CVMP* assessment report, EMA*/518235/2020. 5 januari 2021
• Folia veterinaria. Grapiprant, een buitenbeentje in de groep van de NSAID's? 27 januari 2023

• Krautmann, M., Walters, R., Cole, P., Tena, J., Bergeron, L. M., Messamore, J., ... & Chouinard, L. (2021). Laboratory safety evaluation of bedinvetmab, a canine anti-nerve growth factor monoclonal antibody, in dogs. The Veterinary Journal, 276, 105733.

• O’Neill T.W., Felson D.T. Mechanisms of osteoarthritis pain. Current Osteoporosis Reports. 16, 611-616, 2018
• Vetcompendium. Analgesie in de diergeneeskunde. Folia veterinaria. 15-10-2013.