Dit folia artikel betreft een update van een eerder verschenen versie (26-05-2023). De bijkomende recente studies hebben een meerwaarde wat betreft bewijskracht voor werkzaamheid en veiligheid van bedinvetmab bij de hond. De volgende studies zijn nu opgenomen in het artikel: Krautmann et al. (2021), Michels et al. (2023) en Piquemal C. (2023).

Nerve Growth Factor (NGF), een nieuw doelwit voor de behandeling van articulaire pijn

Osteoartritis (OA) is een chronische pathologie die in verschillende, opeenvolgende fases verloopt. In eerste instantie veroorzaken mechanische (hoge druk op het kraakbeen) of ontstekings- en immuunfactoren (enzymatische afbraak) kraakbeenschade. Kraakbeendegradatie en ontstekingsmediatoren die door chondrocyten worden afgegeven, induceren synovitis, wat leidt tot nieuwe pro-inflammatoire mediatoren, waaronder de nerve growth factor (NGF)¹, die plaatselijke zenuwuiteinden sensibiliseren.

NGF bindt aan zijn receptor (TrkA). Dit complex migreert vervolgens naar de celkern van de afferente zenuwuiteinden in het spinale ganglion om er verschillende genen te activeren waarvan de producten de perifere zenuwen gevoeliger maken voor nociceptieve prikkels² en de neurogene ontsteking³ in stand houden. 

In het ruggenmerg versnellen deze mechanismen de overdracht van nociceptieve signalen naar de hersenen. NGF speelt een rol in de cellulaire remodellering, onder meer in de neovascularisatie en neuronale uitlopers in het gewricht, het spinale ganglion en de dorsale hoorn van het ruggenmerg. Het gewricht ondergaat zo een proces van sensitisatie en schadelijke remodellering met afbraak van het kraakbeen en het subchondrale bot en osteofytose als gevolg (EPAR Librela, 2021). Soms kan er een acute ontsteking bovenop het chronische proces komen.

NGF speelt een belangrijke rol bij de centrale en perifere activering en sensibilisering van afferente vezels en geleidingswegen van nociceptieve signalen naar de hersenen. Het draagt bij tot de initiatie en instandhouding van gewrichtsontsteking en tot de remodellering van zenuwvezels en gewrichtsstructuren.

Gewrichtspijn bij OA: enkele pathofysiologische referentiepunten

Verschillende pathofysiologische mechanismen zullen een rol spelen om chronische gewrichtspijn te veroorzaken (Vetcompendium, 2013; O’Neill & Felson, 2018).

Kraakbeen, een structuur zonder bezenuwing of vascularisatie, wekt geen pijn op. Nociceptieve, mechanische en inflammatoire stimuli activeren nociceptoren⁴ in het synoviale membraan, het periost, subchondraal bot en de periarticulaire structuren, met het ontstaan van perifere, nociceptieve pijn⁵ als gevolg. Mechanische stimuli, zoals intensieve lichaamsbeweging of overgewicht, kunnen leiden tot nociceptieve pijn. Ontsteking, die de activeringsdrempel van nociceptoren verlaagt, induceert een fenomeen van primaire hyperalgesie⁶. 

Deze mechanismen, betrokken in de beginfase van de aandoening, evolueren samen met de perceptie van pijn. De initiële pijn, die optreedt bij belasting van het gewricht, evolueert naar neuropathische pijn⁹ die zich manifesteert als pijn in rust, referred pain of uitstralende pijn⁷ en hyperalgesie op afstand⁸.

Deze evolutie waarbij NGF een rol speelt, wordt veroorzaakt door wijzigingen in de innervatie op articulair niveau. De gewijzigde verwerking van nociceptieve prikkels in de dorsale medullaire hoorn en de veranderingen in de afdalende, remmende pijnbanen veroorzaken nociplastische pijn¹⁰ met hyperalgesie, allodynie¹¹ en emotionele stoornissen.

NGF draagt direct en indirect bij tot de inductie en instandhouding van nociceptieve pijn en tot de ontwikkeling van primaire en secundaire hyperalgesie en allodynie.

De ontwikkeling van pijnbeoordelingsschalen, aangepast aan verschillende diersoorten, draagt bij tot een betere analyse van de soorten pijn, in relatie tot de hierboven beschreven fysiopathologische mechanismen en hun evolutie in de loop van de ziekte.

Een nieuwe farmacologische klasse met een origineel werkingsmechanisme

Grapiprant en NSAID’s komen tussen in de  cyclo-oxygenase-afhankelijke (COX-2) ontstekingscascade, die verantwoordelijk is voor de synthese van prostaglandinen en pro-inflammatoire thromboxanen. NSAID's remmen de synthese van deze stoffen. Grapiprant heeft een meer gerichtere, downstream werking door de EP4-receptoren te blokkeren die door prostaglandine E2 (PGE2) worden geactiveerd (zie Grapiprant, een buitenbeentje in de groep van de NSAID's?).

Door de rol van neurotrofines in de ontwikkeling van OA, werd NGF gekozen als potentieel nieuw therapeutisch doelwit van monoklonale antilichamen¹² om de pijn bij OA te verlichten. Als zodanig is Librela® een biologisch diergeneesmiddel.

Werkzaamheid van bedinvetmab: klinische resultaten

Verscheidene studies ondersteunden de aanvraag van de vergunning om het diergeneesmiddel in de handel te brengen (EPAR Librela, 2021). In dit artikel wordt alleen de werkzaamheidsstudie samengevat, namelijk Corral et al. (2021) en Michels et al. (2023).

In één dubbelblind, gerandomiseerd, multi-center, placebogecontroleerd onderzoek werd de werkzaamheid van bedinvetmab voor de verlichting van pijn geassocieerd met OA bij honden geëvalueerd (Corral et al., 2021). Er werden 287 honden met OA geselecteerd (146 honden kregen een placebo en 141 kregen een injectie met bedinvetmab (1 x 0,5 -1,0 mg/kg/maand)¹³. Na 3 maanden kregen 89 honden die op basis van beoordelingen door de eigenaar en de dierenarts positief reageerden op bedinvetmab, tot zes extra dosissen bedinvetmab.

Het primaire eindpunt van de werkzaamheid van de behandeling was gebaseerd op een klinische score (CBPI-Canine Brief Pain Inventory)¹⁴ die is ontworpen om de ernst van de chronische pijn (Perceived Stress Scale score - PSS) en zijn impact op routineactiviteiten van de hond (Pain Intensity Score - PIS) te kwantificeren. Ook de levenskwaliteit werd beoordeeld. De eigenaars vulden deze score in. Deze scores werden opgevolgd in de initiële behandelingsfase (eerste drie maanden) evenals in de vervolgfase gedurende 6 maanden. De initiële PIS en PSS scores voor de behandeling waren 5.39 ± 0.11 (2.00 - 9.67) voor PIS en 4.75 ± 0.10 (2.00 - 9.00) voor PSS, wijzend op honden met matige osteoartriculaire pijn.

Het succes van de behandeling op een bepaald tijdstip (28 dagen) werd gedefinieerd als een vermindering ≥1 in PSS en ≥2 in PIS ten opzichte van de uitgangswaarde (schaal 1-10). De evaluatie door de dierenarts werd opgenomen als secundair eindpunt voor de beoordeling van de werkzaamheid van het diergeneesmiddel¹⁵.

Het percentage succesvolle behandelingen was significant hoger in de bedinvetmab-groep dan in de placebogroep op dag 7 en voor alle andere beoordeelde tijdstippen (p ≤ 0,0025)¹⁶. Op dag 28 reageerde 43,5% van de honden op de behandeling met bedinvetmab in vergelijking met 16,9% van de dieren in de placebogroep (p ≤ 0,0017). Het succes van de behandeling hield aan tot dag 56 (50,8%) en 84 (48,2%) in de bedinvetmab-groep en was op alle tijdstippen < 25%  in de placebogroep. Aanhoudende werkzaamheid werd aangetoond in de voortgezette fase. Gezien er in deze periode geen placebogroep in de studie opgenomen was, kunnen hier geen kwantitatieve gegevens voor worden weerhouden.

Uit de studie blijkt dat de grootte van het effect, alhoewel meer uitgesproken bij de behandelde dan bij de placebogroep, niet absoluut is. Met andere woorden, de PSS en PIS zakten wel maar waren gemiddeld 3 na behandeling wat aangeeft dat er nog discomfort kan zijn bij de dieren.

De auteurs concludeerden dat bedinvetmab een significant effect had op alle drie de componenten van CBPI, een bevinding die werd bevestigd door het CVMP*. Het sterke placebo-effect werd in deze studie aangetoond. In een Amerikaanse veldstudie, samengevat in de EPAR* (2021), was dit placebo-effect nog sterker (36,6%).

De tweede studie (Michels et al., 2023) was eveneens een dubbelblind, gerandomiseerd, multi-center, placebogecontroleerd onderzoek naar de werkzaamheid (pijnverlichting) van bedinvetmab bij honden met OA. Honden werden in groepen gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 placebo (zoutoplossing, n = 137) of bedinvetmab (n = 135) toegediend via subcutane injectie (0,5-1,0 mg/kg), eenmaal per maand gedurende 3 maanden. 

Het primaire eindpunt, de CBPI behandelingssucces op dag 28, vereiste een daling van de PSS van ≥1 en een daling van de PIS van ≥2, zoals bij Michels et al. (2021). Voor behandeling was de PSS 5.24 ± 1.66 (2.00 - 10.00) en de PIS 5.97 ± 1.86 (2.17 - 9.67).

Van de gevallen die geëvalueerd konden worden voor CBPI behandelingssucces op dag 28 (bedinvetmab, n = 128; placebo, n = 131) waren de succespercentages in de bedinvetmab groep 47,4% en in de controlegroep 36,6% (p = 0,0410). CBPI behandelingssucces nam toe na de tweede dosis in beide groepen, stabiliseerde bij bedinvetmab op dag 42 en nam af voor placebo vanaf dag 84. Ook in deze studie waren de PIS en PSS scores gemiddeld ongeveer 3 na behandeling.

Gebaseerd op deze informatie kan worden aangenomen dat bedinvetmab een matig pijnstillend effect heeft op milde tot matige osteoarticulaire pijn bij honden met OA. Een langdurige verbetering van de levenskwaliteit en de mobiliteit lijkt tijdens de duur van de observatieperiode (9 maanden) gehandhaafd te blijven.

Risico's

Op basis van de SPK*/bijsluiter en gegevens verzameld door Krautmann et al. (2021) is de veiligheid zeer goed. De volgende bijwerkingen werden gerapporteerd:

• gematigde reacties op de injectieplaats (bv. zwelling en warmte) kunnen zelden worden waargenomen (1 tot 10 gevallen op 1.000).
• toegenomen dorst (polydipsie) en verhoogde behoefte om te urineren (polyurie) worden zelden waargenomen (1 tot 10 gevallen op 10.000).
• reacties van het type overgevoeligheid (vb. anafylaxie, pruritis) of lage hoeveelheid rode bloedcellen en thrombocyten (immuungemedieerd) worden zeer zelden gemeld (<1 op 10.000).

Monoklonale antistoffen, zoals bedinvetmab, kunnen na toediening een immuunreactie uitlokken als het lichaam dit herkend als lichaamsvreemd. Dit kan leiden tot overgevoeligheidsreacties en/of een gebrek aan werkzaamheid. Gezien bedinvetmab een volledig caniene monoklonale antistof is, is de kans hierop beperkt. Dit wordt bevestigd door de SKP/bijsluiter en door de klinische studies. 

Corrall et al. (2021) en Michels et al. (2023) gaven aan dat van de behandelde honden, er in totaal 5 dieren (Corrall et al., 2021: 4 dieren; Michels et al., 2023: 1 dier) antistoffen tegen het geneesmiddel ontwikkelden gedurende de behandelingsperiode. Bij één hiervan kon dit gelinkt worden aan gebrek aan efficaciteit door de lage plasma concentraties van bedinvetmab. De immunogeniciteit leidde niet tot ongewenste effecten in deze studies. 

Krautmann et al. (2021) vond geen geneesmiddel geïnduceerde antistoffen of immunogeniciteit bij de 24 behandelde dieren.

In een Frans farmacovigilantierapport werden 135 gevallen van bijwerkingen na bedinvetmab toediening verder onderzocht (Piquemal, 2023). In 36% van de gevallen kon geen causaal verband gelegd worden tussen bedinvetmab toediening en de nevenwerking. In de meerderheid van de gevallen (75%) werd de nevenwerking geobserveerd na de eerste toediening en in 70% van de gevallen binnen de 5 dagen na toediening. In het algemeen zijn de gemelde nevenwerkingen in overeenstemming met de nevenwerkingen beschreven in de SKP. De incidentie van bijwerkingen werd door Piquemal (2023) geschat op 0,08% (1 geval per 1302 behandelde honden). 

Snel voortschrijdende OA, rapidly progressing OA (RPOA), is een incidenteel beschreven nevenwerking bij de mens na toediening van monoklonale antistoffen tegen NGF, voornamelijk in combinatie met NSAID gebruik. Op heden zijn er geen meldingen van RPOA bij de hond (Werts et al., 2024) waardoor dit hoogst onwaarschijnlijk is dat dit voorkomt bij de hond.

Conclusie van het BCFI

Op basis van deze enkele studies (Corral et al. (2021), Krautmann et al. (2021) en Michels et al. (2023)), allen gefinancierd door de producent (Zoetis®), de analyse van de gegevens in de EPAR en farmacovigilantie gegevens van het diergeneesmiddel kunnen de volgende conclusies worden getrokken.

Voordelen

In overeenstemming met de vergunning voor het in de handel brengen (VHB) is het voordeel van Librela®, dat slechts eenmaal per maand wordt toegediend in een dosis van 0,5 tot 1,0 mg/kg, de gedeeltelijke werkzaamheid bij het verlichten van matige pijn geassocieerd met OA bij honden. Deze behandeling resulteerde in klinisch relevante verbeteringen in de beoordelingsscores uitgevoerd door de eigenaar om de ernst van de pijn, pijninterferentie en levenskwaliteit bij honden met milde tot matige OA te evalueren. De resultaten werden bevestigd door de evaluatie van de dierenarts.

Er wordt op gewezen dat het aantal reagerende dieren niet zo hoog is (43,5% van de behandelde honden verbeterde zijn pijnscore, tegenover 16,9% in de placebogroep) en dat het effect gedeeltelijk blijft, te oordelen naar de verschillen tussen de scores gemeten vóór en tijdens de behandeling. Een significant effect kan reeds op de 7e dag van de behandeling worden waargenomen en blijft gehandhaafd gedurende de duur van de behandeling.

De resultaten van de klinische studies maken het niet mogelijk om de respons van de dieren te beoordelen naargelang de ernst en mate van handicap vóór het begin van de behandeling. Het diergeneeskundig onderzoek was niet bedoeld om de pathofysiologische mechanismen (centraal versus perifeer) of het type en de aard van de pijn (overgevoeligheid, allodynie, gedragsstoornissen...) vast te stellen. Deze informatie zou een betere selectie van potentiële responders voor de behandeling mogelijk kunnen maken of een snellere oriëntatie van de therapie naar meer gerichte geneesmiddelen in het geval van nociplastische pijn.

Bij onvoldoende respons of wanneer een acuut ontstekingsremmend effect nodig is kan het omschakelen naar een NSAID of bijkomende NSAID toediening nodig zijn. Echter, er zijn slechts beperkte gegevens omtrent de combinatie van bedinvetmab met een NSAID beschikbaar. 

Krautmann et al. (2021) vond geen verhoogd aantal bijwerkingen bij gelijktijdige toediening van carprofen met bedinvetmab aan 24 gezonde Beagles gedurende 2 weken. In tegenstelling tot de efficaciteitsstudies betreft het hier gezonde honden. Studies bij honden met OA of met langdurigere toediening zijn niet beschikbaar. Door het gebrek aan studies die beide geneesmiddelen langdurig combineren kan een gelijktijdige toediening van bedinvetmab met een NSAID op heden niet worden aanbevolen. 

Een conservatieve aanpak bij overschakelen van NSAID’s naar bedinvetmab kan inhouden om na één subcutane toediening van bedinvetmab de behandeling met het NSAID nog één week verder te zetten en dan stop te zetten of af te bouwen. Dit om voldoende analgesie te blijven voorzien. Dit omdat bedinvetmab werkzaam is vanaf 1 week behandeling enerzijds en er anderzijds een, weliswaar beperkte, bewijskracht is dat NSAID’s en bedinvetmab gedurende 2 weken kunnen gecombineerd worden. Echter dient rekening te houden worden met de farmacokinetiek van het NSAID. Bijvoorbeeld zijn enflicoxib en mavacoxib nog werkzaam gedurende respectievelijk 1 en 4 weken na de laatste toediening.

Risico's

Gebaseerd op de aard van de bijwerkingen die in de bijsluiters vermeld worden en bij gebrek aan direct vergelijkend onderzoek met NSAID’s blijkt dat de tolerantie goed lijkt te zijn. Een vermindering van de werkzaamheid als gevolg van immunisatie tegen monoklonale antilichamen lijkt beperkt maar kan niet worden uitgesloten.

Beperkingen

Voor alle onderzochte studies geldt dat er geen onderscheid werd gemaakt tussen verschillende parameters (zoals aangetast gewricht of ernstgraad van de ziekte). Bijgevolg kan enkel een algemene gegeven worden over de behandeling van honden met osteoartriculaire pijn in het algemeen.

Bedinvetmab lijkt een geloofwaardig alternatief te zijn voor NSAID's of grapiprant bij de behandeling van lichte tot matige osteoarticulaire pijn bij de eerstelijnsbehandeling of bij intolerantie voor deze moleculen. Bij de keuze moet ook rekening worden gehouden met de kosten-batenanalyse.

De huidige efficaciteitsstudies zijn placebogecontroleerd en tonen een verbetering aan in pijnscores dewelke subjectieve parameters zijn. Deze subjectieve pijnscores houden, alhoewel relevant, een risico in wat betreft meetbias. Bijkomende bewijskracht zou kunnen komen door werkzaamheid aan te tonen op basis van objectieve parameters (vb. drukplaatanalyse). 

De werkzaamheid werd aangetoond tot 9 maanden na start van de behandeling. Er zijn geen gegevens beschikbaar over langere tijdsperiodes en eventueel optreden van gewenning. 

Daarnaast zijn er geen  rechtstreeks vergelijkende studies met NSAID’s om de baten/risicoverhouding van deze verschillende moleculen te beoordelen. Daardoor is het onmogelijk om een kwantitatieve vergelijking tussen NSAID’s en bedinvetmab van de werkzaamheid te maken. Ook zijn er geen gegevens beschikbaar omtrent hun combinatie op langere termijn (> 2 weken), noch informatie aangaande combinatie met andere analgetica. 

Wat de veiligheid betreft, lijkt Librela® goed te worden verdragen. Aangezien de studies inzake doeltreffendheid en veiligheid gefinancierd werden door Zoetis en onderzoekers betrokken waren die ten tijde van de uitvoering in dienst waren van het bedrijf, zou het wenselijk zijn een onafhankelijke klinische follow-up te hebben over langere tijd, idealiter met inbegrip van de belangrijkste vergelijkingspunten, om een definitief oordeel te vormen.

In conclusie stelt het BCFI dat bedinvetmab, net als NSAID’s, een geschikte eerstelijnsbehandeling is voor milde tot matige osteoarticulaire pijn bij honden met OA. De aanpak van OA vereist een holistische benadering waarbij, naast farmacologische interventie, ook aandacht nodig is voor andere factoren zoals onder meer gewichtscontrole en aangepaste beweging en leefomgeving.

Noten

1. Nerve Growth Factor (NGF) is een polypeptide van de familie van de neurotrofines. Het is betrokken bij de groei, proliferatie en overleving van neuronen en diverse andere cellen. Bij volwassen dieren lijkt NGF een belangrijke rol te spelen bij het sensibiliseren van nociceptoren na weefselbeschadiging.

2. nociceptieve prikkels zijn in staat om weefselschade te veroorzaken.

3. ontsteking als gevolg van plaatselijke afgifte van ontstekingsmediatoren zoals substance P (SP), calcitonin gene-related peptide (CGRP), neurokinine A (NKA) en endotheline-3 (ET-3) door afferente neuronen...

4. receptoren die gevoelig zijn voor een nociceptieve prikkels of langdurig aanhoudende prikkels.

5. pijn veroorzaakt door activering van nociceptoren en veroorzaakt door ontsteking of letsel met overmatige pijnimpulsen via intacte zenuwbanen als gevolg. De pijn is gelokaliseerd op het niveau van de stimulatie en heeft een niet-neurologische topografie.

6. overdreven reactie op nociceptieve prikkels in ontstekingsgebieden.

7. uitstralende pijn wordt op een afstand van de plaats van het letsel gevoeld.

8. secundaire hyperalgesie of hyperalgesie op afstand: hyperalgesie buiten het ontstekingsgebied.

9. neuropathische pijn: pijn geïnitieerd of veroorzaakt door een letsel of disfunctie van het centrale of perifere somato-sensorische systeem.

10. nociplastische pijn: pijn als gevolg van een wijziging in de verwerking van de pijnboodschap door het centrale zenuwstelsel en die klinisch tot uiting komt als abnormale gevoeligheid (hyperalgesie, allodynie, enz.) en emotionele stoornissen (angst, depressie, agressiviteit, enz.).

11. allodynie: pijn veroorzaakt door een prikkel die normaal geen pijn veroorzaakt.

12. Monoklonale antilichamen worden speciaal voor therapeutische doeleinden gemaakt. Zij worden geproduceerd door celklonen (bacteriën, gisten of eukaryote cellen) die zijn geselecteerd en gekweekt om een bepaald antilichaam te produceren.

13. Kenmerken van geselecteerde dieren (EPAR, 2021):

    • Dieren: 287 honden van eigenaars, waarvan 57,5% raszuiver en 42,5% gemengd, 46,3% mannelijk en 53,7% vrouwelijk. De Labrador Retriever was het overheersende ras (32,7%), gevolgd door de Golden Retriever (10,9%), Duitse Herder (10,9%) en Collie (4,2%). De gemiddelde leeftijd was 8,9 jaar. Het gemiddelde lichaamsgewicht was 26,7 kg. De honden hadden artrose van het heup- (48,1%), elleboog- (26,7%), knie- (17,6%), carpus- (5,3%), schouder- (1,3%) of tarsusgewricht (0,9%). De honden werden ad random toegewezen aan de Librela®-groep (n = 141) of de placebogroep (n = 146).

    • Inclusiecriteria: honden van eigenaars, leeftijd >12 maanden, in goede algemene conditie met klinische tekenen van osteoartritis in ten minste één gewricht, bevestigd door orthopedisch onderzoek en radiografie. Een door de eigenaar ingevulde pain severity score (PSS) en pain interference score (PIS) ≥2 op de BCPI-schaal. Een beoordeling van "matig verminderd", "ernstig verminderd" of "bijna verminderd" voor ten minste één van de categorieën in het orthopedisch onderzoek door de dierenarts op dag 0 uitgevoerd in ten minste één gewricht (heup-, knie-, tarsus-, schouder-, elleboog-, carpusgewricht).

    • Hoewel de uitgangsscores zeer breed waren (PIS: 2,33 - 9,50; PSS: 2,00 - 9,00), gaven de gemiddelden en standaarddeviaties (PIS: 5,14 ± 0,15; PSS: 4,66 ± 0,13) aan dat de dieren overwegend aan matige pijn leden.

14. De vragenlijst die leidt tot de CBPI-score bevat in totaal 11 vragen: 4 vragen over de pijn (de antwoorden op deze vragen kunnen worden gebruikt om een gemiddelde waarde te berekenen die de score voor pijnintensiteit - PSS - oplevert) en 6 vragen over de mate dat pijn de dagelijkse activiteiten van de hond beïnvloedt (de antwoorden op deze vragen kunnen worden gebruikt om een gemiddelde waarde te berekenen die de score voor pijninterferentie - PIS - oplevert).

15. "Manken/gewicht dragen", "pijn bij palpatie/manipulatie van het gewricht" en "algemene musculoskeletale condities" werden beoordeeld als "klinisch normaal", "mild", "matig", "ernstig" of "onvermogen om het gewricht te gebruiken" om de OA-status van de hond op het moment van elk studiebezoek zo goed mogelijk te beschrijven.

16. Gedetailleerd experimenteel protocol

    • Het primaire eindpunt was het succes van de behandeling op D28, gebaseerd op de beoordeling door de eigenaar van de pijn gemeten op de CBPI. De volgende items werden berekend voor de CBPI:

      • CBPI Pain Severity Score (PSS): gemiddelde van de vragen 1 tot en met 4.

      • CBPI Pain Interference Score (PIS): gemiddelde van de vragen 5-10.

    • Succes van de behandeling werd gedefinieerd als ≥1 vermindering van de PSS en ≥2 vermindering van de PIS, gebaseerd op gevalideerde aanbevelingen, voornamelijk op dag 28 en secundair op dagen 7, 14, 42, 56 en 84. Honden die een rescue medicatie nodig hadden of vóór het bezoek op dag 28 de studie verlieten wegens gebrek aan werkzaamheid, werden beschouwd als mislukte behandelingen op dag 28.

    • Veterinaire categorische beoordelingen (veterinary categorical assessment - VCA): de dierenarts classificeerde "manken/gewicht dragen", "pijn bij palpatie/manipulatie van de gewricht(en)" en "algemene musculoskeletale status" als "klinisch normaal", "mild", "matig", "ernstig" of "zeer ernstig", scores die de status van de OA op het moment van elk studiebezoek het best beschreven.

*Gebruikte afkortingen

*EMA: European Medicines Agency

*EPAR: European public assessment report

*CVMP: Committee for Veterinary Medicinal Products

*SKP: samenvatting van de kenmerken van het product

Bibliografie

• Corral M.J., Moyaert H., Fernandez T., Escalada M., Terna J., Walters R.R., Stegemann M.R. A prospective, randomized, blinded, placebo-controlled multisite clinical study of bedinvetmab, a canine monoclonal antibody targeting nerve growth factor, in dogs with OA. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 48, 943-955, 2021.
• EPAR* CVMP* assessment report, EMA*/518235/2020. 5 janvier 2021
• Folia veterinaria. Grapiprant, een buitenbeentje in de groep van de NSAID's? 27 januari 2023
• Krautmann, M., Walters, R., Cole, P., Tena, J., Bergeron, L. M., Messamore, J., ... & Chouinard, L. (2021). Laboratory safety evaluation of bedinvetmab, a canine anti-nerve growth factor monoclonal antibody, in dogs. The Veterinary Journal, 276, 105733.
• Michels G.M., Honsberger N.A., Walters R.R., Tena K.S., Cleaver D.M. A prospective, randomized, double-blind, placebocontrolled multisite, parallel-group field study in dogs with osteoarthritis conducted in the United States of America evaluating bedinvetmab, a canine anti-nerve growth factor monoclonal antibody. Veterinary Anaesthesia and Analgesia. 50, 446-458, 2023.
• O’Neill T.W., Felson D.T. Mechanisms of osteoarthritis pain. Current Osteoporosis Reports. 16, 611-616, 2018
• Piquemal C. Lokivetmab, bedinvetmab et frunévetmab : des traitements innovants mais sont-ils toujours bien tolérés ?. Revue Vétérinaire Clinique, 2023, 58 (2), pp.71-73. 10.1016/j.anicom.2023.02.004.
• Vetcompendium. Analgesie in de diergeneeskunde. Folia veterinaria. 15-10-2013.