Kernboodschap

Honden worden in de dierenartspraktijk vaak aangeboden met acute diarree. Voor hun behandeling worden dikwijls antibiotica en/of voederadditieven (probiotica, prebiotica of synbiotica) waarvan verwacht wordt dat ze een gunstige invloed hebben op de darmflora, toegediend.

Een methodologisch onderbouwde systematische review en meta-analyse (SR-MA) onderzocht de klinische relevantie van antibiotica en voederadditieven voor de behandeling van honden met acute diarree (1). 

De auteurs onderzochten op basis van 6 gerandomiseerde, klinische studies (RCT’s) het effect van antibiotica op de volgende eindpunten: duur van de diarree, hospitalisatieduur, progressie van de ziekte, mortaliteit en het ontstaan van bijwerkingen, en vergeleken de werkzaamheid van de gebruikte antibiotica.

Op basis van 6 andere RCT’s werd het effect van probiotica, prebiotica en synbiotica op de duur van de diarree onderzocht.

Voor de verschillende eindpunten werden klinisch relevante drempelwaarden berekend. Het gevonden bewijs werd beoordeeld op zijn zekerheid/sterkte (GRADE-beoordeling).

Deze SR-MA besluit met een hoge zekerheid dat een antibacteriële behandeling geen klinisch significant effect had op de uitkomsten bij honden met een milde of matige acute diarree die al of niet hemorragisch was. Indien behandeld werd met antibiotica, werd er ook geen relevant verschil aangetroffen tussen beta-lactams en metronidazol. Dit gold ook voor de antibacteriële behandeling van honden met een ernstige acute diarree (al of niet hemorragisch) maar hiervoor is de bewijskracht laag. Probiotica, prebiotica en synbiotica vertonen geen klinisch relevant significant effect op het verkorten van de duur van de diarree. De bewijskracht/zekerheid voor dit resultaat is matig tot zeer laag.

Waarom is deze studie belangrijk?

• Deze SR-MA onderzoekt de klinische relevantie van antibiotica (AB) en probiotica, prebiotica of synbiotica in de behandeling van acute diarree bij honden.
• Acute diarree is een vaak voorkomende klacht bij honden en kent meestal een mild en zelflimiterend verloop. Desondanks worden antibiotica vaak voorgeschreven, in het bijzonder wanneer de diarree hemorragisch is.
• AB kunnen leiden tot gastro-intestinale bijwerkingen, verhoogde resistentie en langdurige veranderingen in het darmmicrobioom.
• Probiotica, prebiotica en synbiotica met een effect op het maagdarmstelsel (in het artikel met de verzamelnaam ‘nutraceuticals’ aangeduid*) worden aanbevolen voor honden met acute diarree en worden vaak als een aanvulling of als een alternatief gezien voor antibiotica.

* Probiotica (bevatten bacteriën), prebiotica (bevatten vezels) en synbiotica (bevatten bacteriën en vezels), moeten als zoötechnisch diervoederadditief of toevoegingsmiddel voor diervoeding vergund zijn in toepassing van EU Verordening 1831/2003. 
De term ‘nutraceutical’ die in de studie wordt gebruikt, wordt in dit artikel vertaald als ‘voederadditieven’. 
Het EU-Repertorium van voederadditieven/toevoegingsmiddelen voor diervoeding, gepubliceerd door de Europese Commissie, bevat de lijst van alle door de EU gereglementeerde toevoegingsmiddelen voor diervoeding. Zie ook Officieuze geconsolideerde lijst van de toevoegingsmiddelen voor diervoeding in toepassing van verordening (EG) 1831/2003.
Voor meer informatie zie: Veel gestelde vragen over voederadditieven van de FOD Volksgezondheid, Veiligheid van de Voedselketen en Leefmilieu.

Opzet van de studie

• Het protocol van deze SR-MA werd vooraf gepubliceerd door Systematic Reviews for Animals & Food (syreaf.org.). Deze organisatie publiceert studieprotocollen. Dit verhoogt de transparantie van het onderzoek en is een manier om post-hoc wijzigingen van het protocol op basis van de studieresultaten te voorkomen. 
• De klinische eindpunten waren: duur van de diarree, hospitalisatieduur, mortaliteit, progressie van de ziekte en het optreden van bijwerkingen.
• Voor deze eindpunten werden de klinisch relevante drempelwaarden berekend. Zo werd bv. een afname in duur van de diarree of hospitalisatie als klinisch significant beschouwd als het verschil tussen placebo en behandeling > 1 dag bedroeg.
• De auteurs doorzochten meerdere databanken (CAB, Web of Science Core Collection en Medline) voor het beantwoorden van 6 onderzoeksvragen: 3 over AB (gebruik van AB vs. placebo, behandeling met metronidazol vs. betalactam-AB, korte vs. lange behandelingsduur) en 3 over voederadditieven (probiotica vs. placebo, prebiotica vs. placebo, synbiotica vs. placebo). Voor de AB-behandeling werden telkens alle eindpunten onderzocht, voor de behandeling met pro-, pre- en synbiotica werd enkel de duur van de diarree onderzocht.
• RCT’s over de behandeling van acute diarree bij de hond (< 7 dagen) werden weerhouden zonder restricties voor etiologie, publicatiedatum, taal of geografische oorsprong als ze de vermelde eindpunten onderzochten. Studies waarin verschillende medicamenteuze behandelingen gecombineerd werden (bv. een AB met een voederadditief) werden niet weerhouden. 
• De gevonden studies werden gecontroleerd op hun methodologische kwaliteit, inclusief het risico op vertekening en het voorkomen van de inclusie- en exclusiecriteria.
• De studiegroepen uit de verschillende RCT’s werden onderverdeeld in 6 subgroepen (P1-P6) volgens de ernst van de ziekte, de reactie op vloeistoftherapie en naargelang de diarree hemorragisch of niet-hemorragisch was (Kader 1).
• De zekerheid/sterkte van de wetenschappelijke bewijzen werd beoordeeld met GRADE-methodologie**.

** Het GRADE-systeem (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) biedt een gestructureerde aanpak voor het beoordelen van bewijsmateriaal en het formuleren van aanbevelingen. 
De sterkte/zekerheid van het bewijs wordt als volgt omschreven: 
Zeer laag: het ware effect is waarschijnlijk duidelijk verschillend van het geschatte effect
Laag: het ware effect zou duidelijk verschillend kunnen zijn van het geschatte effect 
Matig: de auteurs geloven dat het ware effect waarschijnlijk dicht bij het geschatte effect ligt 
Hoog: de auteurs hebben er veel vertrouwen in dat het ware effect vergelijkbaar is met het geschatte effect 
Meer informatie: GRADE Working Group

Resultaten in het kort

• Werden weerhouden voor de MA:
  • 6 RCT’s voor de AB-behandeling (telkens 1 studie met P1- en met P2-honden en telkens 2 studies met P2- en P3-honden en met P4-honden) met in totaal 232 honden van particulieren. De antibiotica in de studies waren amoxicilline + clavulaanzuur (bijsluiterdosis van 12,5 mg/kg en hoge dosis 25 mg/kg 2 x/dag), metronidazol (gaande van 5 tot 24 mg/kg 2x/dag) en metronidazol + spiramycine (in 1 studie – dosis niet opgegeven).
  • 6 RCT’s voor de behandeling met voederadditieven (probiotica: 4; prebiotica: 1; synbiotica: 1) met in totaal 293 honden van particulieren. De probiotica uit de studies bevatten allemaal Lactobacillus species, eventueel in combinatie met andere bacteriële species, het prebioticum was op basis van psylliumvezels en het synbioticum was een combinatie van Enterococcus spp. en psyllium- en andere vezels. Naargelang de studie behoorden de honden tot de categorieën P1-4.
  • De heterogeniteit van de studies werd voor elke onderzoeksvraag onderzocht en was enkel hoog voor het onderzoek naar de hospitalisatieduur. Correctie van de heterogeniteit leidde echter tot eenzelfde conclusie.
• Deze MA toonde met grote zekerheid van bewijs (GRADE: hoog) aan dat AB de duur van acute diarree bij milde en matige zieke dieren (P1-4) niet op een klinisch significante manier verminderde, ongeacht de AB-klasse of de duur van de behandeling. AB hadden ook geen klinisch effect op de andere uitkomsten, waaronder mortaliteit, duur van de hospitalisatie en progressie van de ziekte. Omdat er geen studies over honden met erge diarree (P5-P6) waren, is de bewijskracht voor deze categorie laag (GRADE: laag). 
• Er werden geen klinisch relevante effecten op de duur van diarree met probiotica (GRADE: matig) of synbiotica (GRADE: matig) aangetoond. In één enkele studie werd een klein gunstig, klinisch relevant effect gerapporteerd voor prebiotica (GRADE: zeer laag).
• Klinische bijwerkingen werden niet gemeld. De auteurs merkten op dat eventuele gastro-intestinale bijwerkingen van AB (diarree, overgeven en anorexie) gemaskeerd kunnen worden door het ziektebeeld van de acute diarree.

Beperkingen van de studie

• Het beperkt aantal beschikbare RCT’s met een beperkt aantal dieren, beperkt de sterkte van de bewijskracht voor de AB-behandeling van ernstig zieke honden (P5-P6) en de behandeling met probiotica, prebiotica en synbiotica.
• In deze MA werden alleen RCT’s opgenomen. RCT's zijn de gouden standaard voor het evalueren van interventie-effecten vanwege hun sterke interne validiteit. Aanvullende RCT’s of andere studies (bv. observationeel onderzoek) zouden de bewijskracht kunnen versterken voor uitkomsten en subcategorieën waarvoor er weinig of geen RCT’s waren.

Commentaar van het BCFI

De systematische review en meta-analyse van Scahill et al. (1) onderzocht het klinisch nut van antibiotica, probiotica, prebiotica en synbiotica voor de behandeling van acute diarree bij honden. 

De honden uit deze meta-analyse zijn representatief voor de praktijk en de gekozen eindpunten zijn klinisch relevant voor de praktijk.

Bijgevolg kan het besluit van deze meta-analyse de dierenarts ondersteunen in de keuze om honden met milde en matige acute diarree (P1-4) niet met antibiotica te behandelen, ongeacht of deze diarree hemorragisch is of niet (GRADE: hoog). 

Op basis van deze meta-analyse zijn er onvoldoende argumenten om honden met een ernstige vorm van acute diarree (P5-6) al of niet met antibiotica te behandelen (GRADE: laag). De antibacteriële behandeling van deze honden met een groot risico op sepsis kan veroorloofd zijn gezien deze levensbedreigende situatie.

Op basis van deze meta-analyse zijn er onvoldoende argumenten om probiotica, prebiotica of synbiotica voor te schrijven voor de behandeling van honden met acute diarree (GRADE: matig tot zeer laag).

Zonder verder in te gaan op de behandeling wordt opgemerkt dat alle honden met acute diarree symptomatisch en ondersteunend behandeld moeten worden volgens hun noden.

Bron

1. Scahill K, Jessen LR, Prior C, Singleton D, Foroutan F, Ferran AA, Arenas C, Bjørnvad CR, Lavy E, Allerton F, Weese JS, Allenspach K, Guardabassi L, Unterer S, Bodnárová T, Windahl U, Brennan ML, Werner M. Efficacy of antimicrobial and nutraceutical treatment for canine acute diarrhoea: A systematic review and meta-analysis for European Network for Optimization of Antimicrobial Therapy (ENOVAT) guidelines. Vet J. 2023 Dec 2;303:106054. doi: 10.1016/j.tvjl.2023.106054. Epub ahead of print. PMID: 38049062.