Een ‘Voor u gelezen’ gebaseerd op: “Population Pharmacokinetic Meta-Analysis of Five Beta-Lactam Antibiotics to Support Dosing Regimens in Dogs for Surgical Antimicrobial Prophylaxis” (Pelligand et al., 2024).*
* In het artikel van Pelligand et al. (2024) verschillen de resultaten die in de paragraaf Results vermeld worden van de resultaten die in de Abstract en Table 3 van dit artikel worden vermeld. Na persoonlijk contact met de auteur (Pelligand L., persoonlijke communicatie, 13-3-2025) werd bevestigd dat de resultaten in de Abstract en Table 3 de correcte data zijn. Een formele correctie van het oorspronkelijke artikel is nog niet gepubliceerd in The Veterinary Journal.
Inleiding
Bij dieren met een hoog risico op chirurgische wondinfecties (surgical site infections - SSI) of wanneer de gevolgen van dergelijke infecties waarschijnlijk ernstig zullen zijn, kunnen antibiotica perioperatief toegediend worden om het risico op het ontstaan van zulke infecties te verminderen (EU Verordening 2019/6 art. 107).
Pelligand en collega’s (2024) onderzochten 5 intraveneuze antibiotica voor de profylaxe van chirurgische wondinfecties bij honden.
De resultaten van dit onderzoek vormen een wetenschappelijk basis waarop de praktijkdierenarts zich kan baseren om voor chirurgische antibioticaprofylaxe bij honden een doordachte keuze te maken van het antibioticum, de dosis en het doseringsschema te bepalen.
Onderwerp en belangrijkste resultaten van de studie
- Pelligand en collega’s (2024) onderzochten 5 intraveneuze antibiotica voor de profylaxe van chirurgische wondinfecties bij honden. De profylaxe was specifiek gericht op Staphylococcus pseudointermedius (dominante kiem in huidmicrobiota) en Escherichia coli (dominante kiem in gastro-intestinale microbiota).
Op basis van een farmacokinetische meta-analyse en een PK/PD-model onderzocht men voor elk antibioticum de optimale timing van de eerste dosis voor de operatie en het dosisinterval tijdens de operatie. (Zie ook verder Bijlage 1: Over de studiemethode.)
De resultaten van dit onderzoek zijn in Tabel 1 weergegeven.Tabel 1: Overzicht resultaten van Pelligand et al. (2024), voor de antibioticadosering en timing bij chirurgische profylaxe bij honden
- Deze resultaten moeten in verder klinisch onderzoek gevalideerd worden.
- Momenteel zijn er geen diergeneesmiddelen geïndiceerd voor de profylaxe van chirurgische wondinfecties.
- Deze resultaten bieden de dierenarts een wetenschappelijke basis om onder de voorwaarden van de cascade de perioperatieve antibioticumprofylaxe bij honden op te baseren.
- Bovenstaande resultaten zijn niet van toepassing bij andere doeldieren.
Zie ook e-learning: Profylactisch gebruik van antimicrobiële middelen, mag dat nog?
De betekenis van dit onderzoek voor de praktijk – beschouwingen van het BCFI
Bij het merendeel van de chirurgische ingrepen, zeker bij electieve ingrepen bij gezonde dieren, zullen correcte, aseptische operatietechnieken voldoende zijn om SSI te voorkomen.
Wanneer bij een ingreep antibioticaprofylaxe noodzakelijk is dan moet het antibioticum op een rationele wijze geselecteerd en toegediend worden (spectrum, dosis, timing 1e dosering en doseringsinterval).
De resultaten van dit onderzoek vormen een robuuste wetenschappelijk basis voor de praktijkdierenarts om bij honden de keuze van het antibioticum, de dosis en het doseringsschema voor antibioticaprofylaxe bij chirurgie op te baseren. Zie ook verder Bijlage 2: ‘Beoordeling van het wetenschappelijk bewijs’.
De resultaten van dit onderzoek zijn niet van toepassing op SSI-profylaxe bij andere diersoorten omdat niet alleen de kinetiek van het antibioticum, maar ook de betrokken kiemen en hun gevoeligheid naargelang de diersoort kunnen verschillen. Zo zijn bijvoorbeeld bij de kat niet de Staphylococcus spp. maar de Bacteroides spp. de belangrijkste kiemen in de huidflora (Devriendt et al., 2023).
De cefalosporines uit dit onderzoek behoren tot de 1e en 2de generatie en worden niet beschouwd als kritiek belangrijke antibiotica voor de mens (AMCRA-kleurcode geel). Ampicilline en de combinatie amoxicilline met clavulaanzuur zouden in de mate van het mogelijke vermeden moeten worden (ten voordele van bijvoorbeeld de cefalosporines van 1e en 2de generatie) en hun gebruik dient verantwoord te worden op basis van een antibiogram (AMCRA-kleurcode oranje) (EMA, 2025).
Momenteel zijn er geen diergeneesmiddelen geïndiceerd voor SSI-profylaxe. De dierenarts zal bijgevolg beroep moeten doen op de cascade. Cefalexine, amoxicilline en ampicilline zijn als diergeneeskundige injectiepreparaten beschikbaar (zie Vetcompendium voor Belgische diergeneesmiddelen of UPD voor alle diergeneesmiddelen in de EU). Cefazoline en cefuroxim zijn enkel als een geneesmiddel voor mensen in de handel (zie www.bcfi.be ).
Bijlage 1: Over de studiemethode
Pelligand et al. (2024) gebruikten populatie-farmacokinetische (PK) en farmacodynamische parameters (PD) om het optimale doseringsschema van deze vijf bèta-lactamantibiotica te bepalen.
Uit een eerder onderzoek bleek dat deze antibiotica courant gebruikt worden voor de profylaxe van SSI bij honden en katten al viel daarbij de grote variatie in doseringsschema’s op (Sørensen et al., 2024).
Pelligand en collega’s (2024) voerden meta-analyses uit van verschillende PK-studies waarin minstens één van deze vijf antibiotica intraveneus toegediend werd bij honden. De resultaten van deze meta-analyses werden daarna gebruikt om via Monte Carlo-simulaties voor elk antibioticum het verloop van de plasmaconcentraties in 5000 virtuele honden te simuleren.
De timing van de 1e dosering vóór het begin van de ingreep, werd bepaald op basis van het tijdstip waarop de maximale weefselconcentratie van het antibioticum bereikt wordt bij 95% van de gesimuleerde honden.
De PK/PD-index voor tijdsafhankelijke antibiotica zoals bèta-lactamantibiotica, is het % van het dosisinterval dat de plasmaconcentratie van het antibioticum boven de minimale inhibitorische concentratie (MIC) blijft: (T>MIC). In deze studie werd voor elk antibioticum onderzocht of zijn weefselconcentratie gedurende de hele intervalduur boven de MIC-waarde bleef bij minstens 90% van de honden (T>MIC = 100%). Deze dosisintervallen werden onderzocht: 1,5 h; 2 h; 3 h en 4 h na de 1e dosis.
Als PD-gegevens werden de epidemiologische cutoff-waarden (ECOFF - de hoogste MIC-waarde in de wild type populatie) voor S. pseudointermedius (belangrijke contaminant vanuit de huidflora) en E. coli (belangrijke gastro-intestinale contaminant) gebruikt die door EUCAST gepubliceerd worden.
PK/PD-modellen zoals hierboven, gebruiken farmacokinetische eigenschappen van het antibioticum en farmacodynamische parameters die verband houden met de werking van het antibioticum op de kiem, om op een rationele wijze de optimale dosering voor een antibioticum te bepalen waarbij het risico op resistentieontwikkeling zo klein mogelijk gehouden wordt (Rodríguez-Gascón et al., 2021).
Zie ook: Antibiotica voor systemisch gebruik en Folia Veterinaria: “Snel, krachtig en lang”, een oude raad die nog steeds geldt volgens de nieuwe wetenschappelijke inzichten in de antibacteriële therapie.
Bijlage 2: Beoordeling van het wetenschappelijk bewijs
De resultaten van deze studie zijn gebaseerd op populatie-PK/PD-modellering met 5000 gesimuleerde honden. Dit stelt de onderzoekers in staat om rekening te houden met interindividuele PK-variaties in een relatief grote populatie honden. PK/PD is essentieel voor het bepalen van de antibiotica-dosering omdat het de optimale balans vaststelt tussen effectieve bacteriedoding en het minimaliseren van resistentieontwikkeling door de juiste concentratie en toedieningsfrequentie te bepalen (Rodríguez-Gascón et al., 2021).
In hun model gebruikten Pelligand et al. (2024) ECOFF-waarden van EUCAST omdat deze een betere representatie geven van de situatie bij chirurgische wondinfecties dan individuele MIC-waarden. ECOFF definieert de hoogste MIC-waarde binnen de wilde bacteriepopulatie, voordat er resistentiemechanismen ontstaan. Dit is cruciaal in een perioperatieve setting, waar het doel is om bacteriële kolonisatie en infectie te voorkomen, niet om een bestaande infectie met resistente bacteriën te behandelen. MIC-waarden daarentegen variëren sterk tussen individuele bacteriële isolaten en kunnen worden beïnvloed door reeds aanwezige resistentie. Door ECOFF te gebruiken, wordt de dosering gebaseerd op de verwachte gevoeligheid van opportunistische pathogenen in het chirurgische veld, waardoor een effectievere preventie van infecties wordt bereikt en onnodige blootstelling aan antibiotica – die resistentie kan bevorderen – wordt vermeden.
ECOFF-waarden voor S. pseudointermedius waren niet voor alle antibiotica beschikbaar (enkel voor cefuroxim, cefazoline en ampicilline), in die gevallen werd geopteerd voor surrogaat ECOFF-waarden (Staphylococcus aureus).
Het onderzoek beperkte zich tot 2 belangrijke kiemen die bij honden SSI veroorzaken (S. pseudointermedius en E. coli). De studieresultaten zijn zowel kiem- als diersoortafhankelijk.
De resultaten bieden een wetenschappelijke basis maar moeten in verder klinisch onderzoek gevalideerd worden.
Bibliografie
Devriendt N., M. F. (2023). Antimicrobial prophylaxis in canine and feline surgery. Vlaams Diergeneeskundig Tijdschrift, 92: https://openjournals.ugent.be/vdt/article/id/87487/download/pdf/
EMA. (2025, 03 14). Categorisation of antibiotics used in animals promotes responsible use to protect public and animal health. Opgehaald van www.ema.europa.eu: https://www.ema.europa.eu/en/news/categorisation-antibiotics-used-animals-promotes-responsible-use-protect-public-and-animal-health
Paeckel N, Z. Y.-L. (2024). The effect of peri- and postoperative antibiotic prophylaxis on surgical site infection in surgeries with elective antibiotic administration. Veterinary Journal, p. Dec;308:106267. doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106267. Epub 2024 Nov 15. PMID: 39549932: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1090023324002065/pdfft?md5=b83530247b5ee12c0e9c0b22a9e04de9&pid=1-s2.0-S1090023324002065-main.pdf
Pelligand L, M. S. (2024). Population pharmacokinetic meta-analysis of five beta-lactams antibiotics to support dosing regimens in dogs for surgical antimicrobial prophylaxis. Veterinary Journal, Jun;305:106136. doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106136. Epub 2024 May 15. PMID: 38759725: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1090023324000753?via%3Dihub
Rodríguez-Gascón A, S. M. (2021). The Role of PK/PD Analysis in the Development and Evaluation of Antimicrobials. Pharmaceutics., Jun 3;13(6):833. doi: 10.3390/pharmaceutics13060833. PMID: 34205113: https://www.mdpi.com/1999-4923/13/6/833
Sørensen TM, S. K. (2024). Antimicrobial prophylaxis in companion animal surgery: A scoping review. Veterinary Journal, Apr;304:106101. doi: 10.1016/j.tvjl.2024.106101. Epub 2024 Mar 14. PMID: 38490359: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1090023324000406/pdfft?md5=a25954bde311352457c88799c98eceec&pid=1-s2.0-S1090023324000406-main.pdf